神经心理测验和评价量表在阿尔茨海默病临床试验中的应用

审评四部审评八室  赵建中

    阿尔茨海默病为慢性进行性神经变性疾病，以认知功能损害、日常生活能力进行性下降及神经心理症状和精神行为异常为主要特征。阿尔茨海默病同很多其它精神类疾病一样，没有非常特异的生物学标志，临床诊断主要依据病史、体检、实验室检查和辅助检查结果进行综合分析得出，确诊则有赖于脑神经病理检查。在临床诊断标准中，需要心理测验和量表检查帮助诊断，病情严重程度的判断，治疗效果的判断也主要依赖一系列的量表，特别在相关治疗药物的临床试验中，量表的选择就显得尤为重要，可能直接关系到试验结果的科学性、可靠性，以致试验的成败。本文旨在对有关药物临床试验中所使用的量表作一个初步简单的讨论，以抛砖引玉，引起大家对此问题的关注。
    目前国内外批准用于阿尔茨海默病治疗的药物主要有他克林、多萘哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、石杉碱甲等胆碱酯酶抑制剂，还有许多新药和新的治疗方法处于探索阶段，正在进行临床试验。这些药物临床试验中所使用的量表可以分为两类，一类为用于疾病筛查、诊断和鉴别诊断；另一类用于疗效判断。后者又分为认知、总体、日常生活能力、精神行为等几个方面。
    一、用于疾病筛查和诊断的量表
    1、简易智力状态检查量表（MMSE）：MMSE是最具有影响的认知功能筛查工具，在国内外被广泛使用，具有敏感性好，易操作等优点。MMSE信度良好，联合检查的组内相关系数为0.99，相隔48－72小时重测，组内相关系数可达0.91。MMSE具有相当高的平行效度，与Blessed痴呆量表、长谷川痴呆量表、日常生活活动能力量表以及Pfeffer功能活动量表的相关系数也较高，与韦氏智力量表（Wechsler intelligence scale, WAIS）的平行效度也比较好。国内研究表明，以文盲组17/18分，小学组20/21分，中学以上组24/25分为分界值，MMSE在痴呆筛查诊断中的敏感度为92.5%, 特异度为79.1％。但MMSE量表也有其缺点：（1）受教育程度的影响大，教育程度高的老人可能会出现假阴性，教育程度低的老人可能会出现假阳性，对轻度认知功能障碍的检出不敏感。（2）记忆力检查如命名测验过于简单。（3）受语言的影响大，操方言者可能会出现假阳性。（4）语言项目占绝大部分，非语言部分项目少。
    2、长谷川痴呆量表（Hasegawa dementia scaale，HDS）：于20世纪80年代初引入我国，曾在WHO讲习班中介绍，因其操作方便，中日两国文化背景相仿，因而在我国使用较多。其评分简单，不受文化程度影响，敏感性和特异性较高，是筛选阿尔茨海默病较理想的工具。
    3、 常识－记忆力－注意力测验（information-memory-concentration test, IMCT）：又名Blessed痴呆量表，由Blessed等
    于1968年编制，是一种常用的筛查认知功能缺损的短小工具。主要检查近记忆、远记忆和注意力，这些能力常在痴呆早期即受累，测验敏感性较好。经改良的中文版共25项，涉及常识、定向、记忆、注意。其中10项与MMSE完全一样。量表内部一致性良好。IMCT与MMSE、长谷川痴呆量表的平行效度良好（r=0.86, 0.66, P<0.001）。
    4、 画钟测验（clock drawing test, CDT）：对顶叶和额叶损害敏感，常用于痴呆的筛查。画钟测验从正常人中检出阿尔茨海默病患者的敏感度为86.0％，特异性为96.0%。
    5、世界卫生组织老年成套神经心理测验（World Health Organization-battery of cognitive assessment instrument for elderly, WHO-BCAI）：由听觉词汇学习测验、分类测验、语言测验、运动测验、视觉辨认功能测验、数字连线测验和结构能力测验等7项分测验构成。其特点是专门针对老年人编制，难度适中，适用于不同国家和文化背景的老年人。国内由上海市精神卫生中心老年科引进并完成了中国常规模型的制定。经临床应用，其诊断阿尔茨海默病的敏感度为85.7％， 特异度为92.8%。
    6、 韦氏记忆量表（Wechsler memory scale, WMS）及其中国修订本：WMS反映受试者记忆功能的概况和各方面记忆的特点。分甲乙两个平行版本，由7个分测验组成，在我国的修订本中又增加了3个分测验。主要测查长时记忆、时空定向、注意力、短时记忆、图形视觉记忆、图画视觉记忆、语言联想记忆、触知和空间知觉记忆、言语理解记忆等。
    7、  Hachinski缺血指数量表（Hachinski ischemic scale, HIS）：是1975年由Hachinski制定的主要用于血管性痴呆和阿尔茨海默病的鉴别诊断量表。Rosen曾对量表的计分做了修改，称为“改良的局部缺血性量表”。HIS由13个项目组成，来源于临床实践经验。需要综合病史、症状、体征和辅助检查结果等内容进行综合评定。此量表鉴别两种痴呆，敏感度可达到90.0%,特异性98.8%.
    以上测试和量表主要用于阿尔茨海默病的诊断和鉴别诊断。其中以MMSE和Hachinski缺血指数量表最为常用，前者主要用于筛查和痴呆严重程度的判断，后者主要用于鉴别诊断。
    二、用于评价的量表
    （一）评价认知的量表
    1 、老年性痴呆评定量表认知分量表（ADAS-cog）：由Rosen等修订，用于评估阿尔茨海默病的认知功能，即可辅助诊断，又可评价疾病的进展。（1）内容：认知行为量表包括定向、语言、结构、观念的运用、词语即刻回忆与词语再认，共11题，费时约15－30分钟，满分70分。对AD患者，检测者之间的信度为0.99，间隔1个月再测相关性0.92。(2)优点：ADAS-cog覆盖了NINCDS-ADRDA和美国DSM-IV有关痴呆诊断标准要求检测的主要认知领域，包括记忆障碍、失语、失用、失认，是目前应用最广泛的抗痴呆药物临床试验的疗效评价工具。通常将改善4分（相当于月平均自然下降分数）作为治疗显效的判断标准。(3)缺点：不适合极轻度和极重度的患者；没有检测执行功能障碍的项目，与MMSE一样，对额叶功能障碍者不够敏感，不能用于鉴别诊断；部分项目需要受试者有一定的阅读书写能力，故研究中健康老人与AD患者均需要选择教育程度在小学以上文化者。此量表现在是用于轻中度痴呆治疗药物的疗效评估的最常用量表。
    2 、严重障碍量表（severe impairment battery, SIB）：1990年由Saxton等编制，经历了三个版本。包括定向、记忆、语言、运用、注意、视知觉、结构、呼名回应和社会交往等9个因子。共57题，总分133分，其中语言分56分。耗时约20分钟。重测信度0.87，测验者之间信度0.99。能有效区分MMSE0－5分组与6－11分组，不能区分6－11分组、12－17分组与大于17分组。此量表目前是评价中重度到重度阿尔茨海默病疗效的最常用量表，已应用于美金刚的临床试验并取得满意结果，已有中文版本，信度和效度良好。
    3、 严重认知损害量表（SCIP）：Peavy等1996年编制。包括注意、语言、记忆、运动速度和协调性、知觉推理、视觉空间、计算及行为举止等8个子因子，耗时约30分钟。总分245分，其中语言分为88分。在41例MMSE平均分为8分的AD患者中，SCIP为平均170分，SIB平均65分，DRS平均58分。
    目前ADAS-cog均用于轻中度阿尔茨海默病的临床试验，而中重度到重度阿尔茨海默病多使用SIB。
    （二） 总体评价量表
    1、 总体衰退量表（global deterioate scale, GDS）：由Reisberg于1982年编制，主要根据患者的认知功能和社会生活功能对痴呆的严重程度分级。可以评估痴呆患者认知功能所处的阶段，对痴呆患者的诊断、治疗和护理有参考意义。
    2、临床痴呆量表（clinical dementia rating, CDR）：由John Morris编制，对痴呆患者认知功能和社会生活功能损害的严重程度进行临床分级。适用于阿尔茨海默病或其他痴呆。采用临床半定式访谈患者和知情者来获得信息，评估受试者6方面的表现（记忆、定向、解决问题、社区事务、家庭生活、生活自理），按严重程度分为5级，即健康、可疑痴呆、轻度痴呆、中度痴呆和重度痴呆。
    3 、印象变化量表（CIBIC-plus  Clinician"s Interview-Based Impression of Change）：以临床医生面访为基础的印象变化是一个主要用以评估AD患者全面变化的工具，包括认知、功能和行为3方面症状。CIBIC-plus的行为部分采用了阿尔茨海默病的行为病理学评分量表（Behaviourai Patholody in Alzheimer Disease Rating Scale , BEHAVE-AD）的校正版。在照料者问卷，就7个主要领域行为症状的幅度和相应区域25个特异症状（或项目）的幅度进行评估。
    4、 临床总体印象量表（Clinical Global Impression，CGI）：最先由WHO设计，主要用于判断总的疾病严重性及其变化，可用于评定临床疗效，也可在其它量表进行临床研究时，检验其评分反应临床的真实性。量表主要包括：病情严重程度、疗效总评、疗效指数三部分，可用于任何精神科治疗研究。
    （三）精神行为症状评定量表
    1 、阿尔茨海默病行为病理评定量表（rating scale of the behavioral pathology in Alzheimer’s disease, BEHAVE-AD）：是一个比较简短的量表，包括症状评定和总体评定两部分，由Reisberg等1987年编制。症状部分含25个症状，规为7类，即偏执和妄想、幻觉、攻击、活动异常、昼夜节律紊乱、情感障碍、焦虑和恐惧。总体部分评定精神行为症状的严重程度。BEHAVE-AD编制时借鉴了简明精神病评定量表（brief psychiatric rating scale, BPRS）、Hamilton抑郁量表的内容。该量表能比较全面地、有效地评定痴呆患者的行为和精神症状，目前在国际上已被广泛采用。国内进行了中文版本的信度和效度研究，重测信度为0.96, 与BPRS相比的平行效度为0.475。
    2、 Cohen-Mansfield激越问卷（CMAI）：CMAI主要评价患者的激越行为，共评定29个与激越有关的行为症状的发生频率，评定的时间段是过去2周，按7级评分。国内信度和效度研究也表明，中文版的信度和效度较好。
    3 、加利福尼亚痴呆行为问卷（CDBQ）：CDBQ由Victoroff主持制定，是一个照料者评定的量表，能全面评价痴呆患者的行为障碍。整个量表有81个条目。国内对其中文版本进行了信度和效度研究，内部一致性为0.78-0.89，与BPRS的平行效度为0.36。
    4  、Sandoz老年临床评定量表（SCAG）：SCAG由Shader编制于1974年，根据BPRS改变而成。它原是为Sandoz药厂设计，主要目的是用来评定老年精神病患者治疗前后的症状的变化。由18个项目组成，加上总体印象共19项。本量表曾多次用于药理学研究，能较敏感地反映治疗前后精神行为症状的改变。
    5、 神经精神症状问卷（the Neuropsychiatric Inventory, NPI）：NPI评价12个常见痴呆的精神行为症状，包括妄想、幻觉、激越、抑郁、焦虑、淡漠、欣快、脱抑制行为、异常动作、夜间行为紊乱、饮食异常。NPI的评分要根据对照料者的一系列提问来评分，而且既要评定症状的发生频率，也要评定严重程度。病情严重程度按3级评分，即轻、中、重度分别评为1，2，3；发生频率按4级评分。另外，该量表海要求评定照料者的心理痛苦，按6级评分评定。
    （四）日常生活活动能力量表（activities of daily living, ADL）
    种类甚多，迄今已有多种版本。ADL主要用于老年期痴呆患者日常生活能力评定，为制定护理和康复方案及评定药物疗效和康复训练效果的重要参考指标。最常用的是Lawton和Brody等1969年制定的，由6项躯体自理量表（physical self-maintenance scale, PSMS）及8项工具性日常生活活动能力量表（instrumental activities of daily living scale, IADL）组成，评定内容包括打电话、购物、备餐、做家务、洗衣、使用交通工具、服药和自理钱财。其在痴呆诊断中的敏感度为82.5％，特异度为89.1％。该量表项目细致，简明易懂，便于询问。但ADL受多种因素，如年龄、视、听或运动功能障碍，躯体疾病，情绪低落等的影响，因此对ADL结果的解释应慎重。
    涉及阿尔茨海默病的神经心理测试和量表繁多，但真正能良好应用于药物临床试验还需慎重选择，需要考虑信度、效度以及使用的方便性等各个方面。临床试验中的疗效评价至少应包括认知和总体评价两个部分，并尽可能进行日常生活活动能力和精神行为的评价。进行疗效评价时，可以使用以上量表，也可以使用其他经过验证的量表。