肝病药物研发中需关注的几个问题

审评五部十室李志万卓宏张若明

肝病用药包括抗病毒药、治疗肝纤维化用药、治疗脂肪肝用药、改善肝功能辅助用药；我国是肝病大国，根据一些比较权威的统计结果来看，我国有乙型肝炎病毒（HBV）感染者1.2亿，其中慢性乙肝患者3000万，丙肝患者4千万，随着生活水平提高，脂肪肝患者人群也日益增大。肝脏系统疾病已成为是严重危害人民群众健康的公共卫生问题，在我国肝病用药的研发具有重要意义。
治疗肝脏疾病的药物在具有与其他药物相同的共性的同时，还具有其独特性：多需要长期用药，如抗病毒药物用药；所用药物多数作用于肝脏部位。在进行该类药物的研发时，要密切结合上述特点进行相应的研究。下面就我们对此体会作简要阐述：
1 在药学研究中加强对杂质的控制：杂质是影响药物安全性的重要因素之一，为防止长期用药可能导致的积蓄作用，应对杂质采取更严格的要求，这既体现在对杂质限度严格要求上，也包括对杂质种类，尤其是对有毒杂质应进行严格要求。需要强调的是，这里所说的杂质既包括有机杂质，也包括无机杂质；对制剂来讲，杂质既可能来源于原料药，也可能来源于辅料，甚至来源于内包材。具体的杂质研究工作可参考《化学药物杂质研究的技术指导原则》和相关技术指导原则进行。
2 剂型的选择：同样是考虑到需要长期用药，此类药物应具有较高的适用性，在可取得相同疗效情况下，如可制成口服用药，便不应制成注射剂，如可制成小容量注射剂，便不制成大输液。从临床医生反馈信息看，如日用一次的大输液制剂临床连续用药超过一个月，则会极大地降低药品的适用性。对于新药而言，此时可考虑通过药物的修饰、剂型的改进等措施开发出合理的剂型。
3 关注辅料的影响：辅料在《药品管理法》中的定义是生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，它具有满足制剂成型、方便应用、保持主药有效和稳定、甚至降低毒性等作用。作为化学成分，多数辅料也含有程度不同的杂质，部分杂质也是有害的；为减少辅料引入的杂质，应在首先在选择高质量辅料的同时，还要坚持最低用量原则；从另一方面讲，即便辅料不含有杂质，考虑到辅料也多经肝脏代谢，过多的辅料会加大患者肝脏的负担；其次还应选用无毒性的辅料，尽量避免使用具有肝毒性辅料，如十二烷基硫酸钠、DM-β-CD，尽管其毒性较小，但也应尽可能地回避由此带来的对肝脏的进一步危害；第三，部分辅料可能对肝脏疾病具有一定的作用，如常见的乳化剂大豆磷脂，使用该类辅料，可能会加大对新药活性评价的难度；如必须使用，此时一般应在药效学研究中设计辅料空白、成品的对比试验，以说明辅料选用的合理性。
防腐剂/抑菌剂也可视为辅料的一种，除大剂量使用可能会导致肾功能损伤等急性中毒外，长期小剂量使用也可能带来慢性中毒导致肝脏病变、染色体突变等作用，故应严格控制防腐剂/抑菌剂应用范围，在能使用药剂学其它方法满足药剂无菌或达卫生学要求时，一般不用或少用防腐剂/抑菌剂。在目前常见的该类试剂中，毒性顺序为去水醋酸钠＞苯甲酸类＞对羟基苯甲酸酯类＞山梨酸类；去水醋酸属防腐剂中毒性较强的一种，动物实验上，疑有肝及细胞染色体毒性作用。
4 其他：抗病毒药物在肝脏疾病治疗药中占有重要地位，而核苷类似物又是目
前抗乙肝病毒药物的最主要的组成部分。根据国外相关资料，具有该类结构的药物可能具有线粒体毒性，如美国在进行FIAU临床实验时，就曾发生多起因线粒体毒性导致受试者肝坏死死亡或不得不进行肝移植的事件；而线粒体毒性一旦发生便不具可逆性，且在临床上没有特殊指征能够提示预防。为保护临床受试者的权益，在进行该类新药的研发时，应在临床前采用适宜的敏感动物考察药物对DNA-聚合酶是否有影响，是否具有线粒体毒性。
以上观点是基于我们目前对肝脏药物的认识所作的总结，欢迎广大药物研究者讨论交流。

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