对于增加新适应症药物立题考察的一些感悟

王涛

国内创新药物申报量逐年增多，作为临床专业审评员，笔者有机会接触到前沿的临床试验资料。一年来，外科领域的创新药物有18项申报，其中有12项部分或全部由临床因素影响了注册进度或不能成功注册。笔者就临床方面的影响因素进行了整理，认为有两个方面的问题较为突出。一为忽视研发药物立题的考察，在12个问题品种中，有9个未对立题进行系统考察；一为临床试验的质量不能很好地满足注册要求，在12个问题品种中，共有4个品种进行了临床试验，但均没有很好地回答其立题，其中1个退审，3个可能需要进一步的临床试验支持。本文就增加新适应症药物立题的考察谈一些个人看法。
在药物研发之初，应对拟开发药物进行系统的立题考量，首先尽量完善品种相关信息，然后进行系统评价，并对拟开发项目做出风险评估。从临床专业角度，对研究立题的考量尚没有统一的模式，笔者个人认为应重点关注下述几个方面的因素。
一、研究药物的药理学分类
对药理学分类应有透彻的理解，其药理作用为寻找适宜的目标适应症提供了方向性基础。如研究药物与已上市药物药理学分类相同，应考虑与上市药物的比较优势。如研究药物不能归属到已有的药理学分类当中，当属新的药理学分类，属全新领域的治疗药物，可能有更为广阔的探索空间。
二、研究药物拟治疗、预防或诊断的目标适应症
对目标适应症的发病机制、病理生理过程和治疗现状有清晰的了解，对发病机制和病理过程的了解，可以为药物治疗寻找恰当的切入点。一般认为，研究药物作用于疾病的病理生理过程中的某一环节，通过干预其病理生理过程来达到治疗的目的。而对于治疗现状而言，应了解目前普遍接受的治疗原则和治疗进展，为研究药物确定治疗定位提供帮助。
三、支持研究药物开发的科学背景
对于研究药物而言，可能已经有系统或散在的临床试验信息，在立题之初，应尽量完善药物信息，然后对研究信息进行系统整理。
四、药物研发风险评估
重点综合上述几点，并结合品种特性，对药物的研发风险进行评估。如果对于某适应症而言，研究药物的药理作用在疾病的病理生理过程能寻找到恰当的切入点，而已有的临床文献也能提供较为完善的安全有效性信息，申报单位基于较为完善的信息就可能做出风险评估，为立项提供重要的基础。如果药理作用与病理生理过程吻合，但没有临床文献作为支持，则其开发风险的判定则主要依据非临床试验研究结果。如果研究药物在药理作用与疾病的病理生理过程不能找到恰当的结合点，则开发盲目性和风险较大。
在外科用药领域，由于将原已上市药物拟用于新的适应症情况较多，审评就此进行如下分析，以立题问题导致注册失败例子，来说明立题考察的重要性。
一为硝酸甘油软膏拟用于治疗男性勃起功能障碍，一为碘化钾口服液拟用于治疗女性经前期乳腺增生引起的疼痛。两品种均为已上市药物，均拟用于新适应症，按创新药物管理。如按上述分析，两个品种均属在药理作用与病理生理过程吻合情况，而且客观存在大量的临床文献信息，但申报单位均未能对临床信息进行系统整理，所以不能做出恰当的风险评估。
1、硝酸甘油软膏拟用于治疗男性勃起功能障碍。
硝酸甘油为有机硝酸酯类抗心绞痛药物，本药为亲酯性药物并有首过效应特点，上市剂型包括贴剂、气雾剂与注射剂型，适应症心绞痛防治。国外澳大利亚、新西兰、韩国尚上市有软膏剂，用于治疗肛裂，但在美国未获准此适应症。有申报单位开发拟本品软膏剂用于男性勃起功能障碍（ED）治疗。就本药外用制剂做如下利弊权衡的分析。
硝酸甘油贴剂，适应症为治疗心绞痛，不良反应主要为扩血管作用，主要表现为头痛。就适应症而言，本药的治疗靶器官为心血管系统，其不良反应也是对心血管系统的不利影响，但相对目标适应症，有可以接受获益与风险比。
硝酸甘油软膏，适应症为用于治疗肛裂，上市规格为0.2%。据文献报道，有肯定疗效，不良事件发生率与贴剂用于心绞痛相同，主要表现为头痛。该软膏剂（0.4%）于2004年向美国FDA递交NDA申请，在2004年12月27日FDA在给企业的回复中，做出了不批准的处理意向。就适应症而言，本药的治疗靶器官为肛管扩约肌，心血管系统在此则成了毒性靶器官，而本药对心血管系统的影响已成为共识，所以该软膏剂用于治疗肛裂的利弊权衡在不同的国家结论并不相同，在国内也有待商榷。
硝酸甘油软膏，拟用于治疗ED，国内外文献提示，本药对心血管系统的影响较大，主要表现为头痛，且发生率较高。就拟用于治疗ED而言，其效应靶器官为阴茎海绵体，心血管系统在此视为毒性靶器官。所以从利弊权衡角度考虑，本品的立题是否成立尚有待商榷。而且应用本品软膏剂对女性性伴侣的影响以及影响程度尚不明确，所以并不主张此类药物的开发，该品未获准进行临床试验。
2、碘化钾口服液拟用于治疗女性经前期乳腺增生引起的疼痛
碘制剂国内外广泛上市，主要用于甲状腺相关治疗，有申报单位拟开发用于乳腺增生引起的疼痛。从流行病学角度考虑，当严重缺碘人群增加碘摄入量时,即使摄入总量为正常需要量,也有可能发生甲状腺机能亢进。据流行病学调查显示，在适碘、高碘补充的人群，其碘甲亢的发生率高于低碘补充人群。据此，1996年世界卫生组织（WHO）的建议，成人每日饮食碘需要量为150g，孕妇和乳母为200g。为能达到防治碘缺乏病,又能使碘致甲状腺机能亢进的危险性降至最低，需要通过适时调整盐碘含量使尿碘中位数逐步达到100～200g/L。
乙胺碘呋酮为抗心率失常药物，该品长期使用可引起碘甲亢，据文献资料其发生率约为2%。该品每日维持量是200～600mg, 按10%脱碘作用计算，则每日摄碘量为7～21mg。
碘化钾口服液，规格为10ml（1mg/1ml,以碘化钾计），用法用量拟为：每日给药量为30ml，折算每日摄碘量为22.95mg，为正常人碘补充量的153倍，为乙胺碘呋酮维持剂量为1～3倍。本品在此剂量条件下有致碘甲亢风险。
所以开发碘化钾口服液用于乳腺增生引起的疼痛风险很大。此后，申报单位完成的临床试验也证实，该剂量条件下发生了碘源性甲亢，并停止了药物开发。
就拟开发上市药物用于新的适应症而言，笔者认为药物为双刃剑，在分析可能的疗效与安全性时，应同时考虑到其对治疗靶位与毒性靶器官的双重影响，并在两者之者寻找可以接受的平衡。当治疗靶位或靶器官，因治疗的目标适应症改变而成为毒性靶器官时，开发此类品种时应特别慎重。
作为国家药品技术审评部门，鼓励国内药物研发企业创新，并为创新药物搭建适宜的技术评价平台，但这要建立在保证人民群众用药安全有效基础上。作为药物研发企业，应从药物研发的冲动中回归到药物研发的理性。从临床专业角度，在立项之初进行有效的信息整合，充分评估药物开发的风险。
以上观点为个人观点，供大家参考。

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