腺苷蛋氨酸产品研发中需关注的几个问题（二）

审评五部十室李志万

腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAM）是蛋氨酸与ATP形成的一种中间物质，它在人体内参与多种代谢途径，并表现出广泛和多样的治疗作用，对肝功能紊乱、抑郁症、关节炎等均有一定的疗效。
今年3月我们通过电子刊物形式对审评过程中发现的具有普遍性部分问题阐述了我们的观点，鉴于目前该品种申报数量较多，且该品种也具有不同其他品种的特点，故现根据目前对本品种的理解，并结合申报资料中常见的问题，再次从药学方面谈一下我们对腺苷蛋氨酸及制剂的认识。
1 因腺苷蛋氨酸不稳定需将其制成适宜的复盐，目前最常见的复盐为1，4-丁二磺酸盐，该复盐结合形式较复杂，既有离子态，也有游离盐的存在；本品制备可能会因种种因素影响导致腺苷蛋氨酸与酸的比例并不一定准确地按照标示式组成，而是在一定范围内波动，目前我国尚无该药标准品，因此自制对照品并对对照品进行准确标定是准确测量本品含量的基础。在用HPLC方法/紫外检测器（260nm）/外标法测定其含量时，仅腺苷蛋氨酸在色谱图中出峰，而1，4-丁二磺酸、甲苯磺酸/硫酸盐不出峰，此点即限制了HPLC方法对自制品进行直接标定的可能性。目前有部分单位采用的对照品进行标定，鉴于Sigma公司的产品并非是国外药品监管机构认可的标准品，且国内单位在注册时也不能提供Sigma公司的产品标定研究资料，以其为标准品进行的标定结果自然需要进一步验证；还有部分单位采用定氮方法对其制品进行标定，但应考虑到本品中的已知杂质、未知杂质均可能含有氮元素，将会对实验结果造成干扰，此点不应忽视。一般来讲，对照品的标定应采用两种或两种以上不同原理的方法进行，以便相互验证。
对于标定后的对照品，建议关注其稳定性，考察适宜的贮存条件、有效期限。
2 本品含有两种异构体的混合物，其中S，S-异构体作用强，故应在标准中将其含量限定的一定范围内；现有报道随产品放置时间延长或环境条件影响如高温等S，S-异构体含量会下降，为确保本品制剂中该异构体含量在可接受范围内，原料药中S，S-异构体含量限度尤其是下限应适当提高。
3 本品为1，4-丁二磺酸或甲苯磺酸/硫酸盐的复盐，建议在对1，4-丁二磺酸或甲苯磺酸/硫酸盐建立可行的检查、鉴别方法基础上，将上述酸检查、鉴别列入标准，以进一步提高鉴别专属性，并更好地控制本品质量。
4 本品已上市制剂规格为以腺苷蛋氨酸计500mg/支，同样因为存在原料中磺酸腺苷蛋氨酸和酸比例不能恒定问题，制剂制备时主药的投料量应根据腺苷蛋氨酸实测含量确定。如所研制的产品中S，S-异构体含量明显超过同品种，鉴于S，S-异构体较R，S-异构体作用强，应考虑是否结合临床试验对规格进行调整。
5 本品已上市制剂为粉针剂。本品主药酸性强，临床上应用时将其溶解在专用溶剂中以中和酸性；专用溶剂与本品同时申报，并组成同一包装。
为确保本品的无菌，对于粉针剂建议从原（辅）料、设备、环境、人员、除菌工艺等方面严格按照遵循注射剂的GMP要求。对于专用溶剂，建议在上述基础上，还应结合处方的完善考察可行的灭菌工艺。
建议对注射用粉针和专用溶剂均进行相应的质量研究工作，包括全面的质量检查方法的建立、质量标准的建立、稳定性考察、配伍试验等。专用溶剂在进行影响因素考察时建议增加低温试验。
6 颜色是反映本品（原料和制剂）纯度或质量变化的一项指标，故标准中颜色限度建议结合合格产品的实测结果确定，在无相关关联性研究结果支持的前提下，颜色限度不宜过宽。
以上观点（包括2007年3月撰写的腺苷蛋氨酸产品研发中需关注的几个问题）是个人对该品种的几点认识，对该品种更科学、更合理的认识有待广大药物研究者的参与，欢迎提出宝贵意见。

腺苷蛋氨酸产品研发中需关注的几个问题（二）

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