浅谈进口化学药品人体药代动力学资料的整理

审评三部李娅杰、杨进波审评四部王水强

【摘要】本文针对目前进口化学药品人体药代动力学研究申报资料中应关注的问题，重点阐述整理人体药代动力学研究申报资料的目的、意义和一般原则，供大家参考。
关键词：进口化学药品，人体药代动力学研究，资料整理

进口化学药品人体药代动力学资料整理在进口化学药品临床申报资料中具有十分重要的作用，但往往易被进口药品注册申请人/代理人忽视。本文继药品审评中心对进口药品注册申请人/代理人进行的A4期讲习班中《进口化学药品人体药代动力学资料整理的一般要求》讲座之后，对进口化学药品人体药代动力学资料整理的目的、意义和一般原则进行整理，以期对提高进口药品注册效率能有所帮助。
一、资料整理的目的和意义
任何药品注册申报资料整理的目的都是为药品注册服务的，也就是为撰写申报资料服务的。而从药代研究的目的、作用、《药品注册管理办法》对申报资料要求等角度分析，药代研究资料整理的最直接的目的主要是为申报资料5、28、30和32的撰写服务，即通过对有关资料的整理全面、系统、明确的总结药品在人体内的ADME（吸收、代谢、分布和排泄）过程，以及相关的药代动力学研究信息从而对完善说明书的内容、充实临床研究综述和临床研究者手册、合理制定临床研究计划及研究方案而服务。
一般申报进口的品种（包括按注册分类1申报和申请国际多中心临床研究的品种）其大部分人体药代研究是在国外进行的，因此对技术审评人员来讲整理提交人体药代资料其作用几乎等同于人体药代研究报告（特别是在申请临床研究阶段）。提交的资料是否全面，是否能够说明问题是影响审评效率与审评质量的关键因素之一，也是影响审评结论的关键因素之一。
人体药代动力学研究在药品研发过程中具有重要的作用，贯穿临床研究整个过程并延伸至及上市后研究，对指导药物剂型设计、改进剂型、设计给药方案、进行治疗药物监测、探讨人体生理及病理状态对吸入和处置的影响、在疾病状态时的剂量调整、量效关系及药物相互作用、提供药效和毒性反应种族差异的药代动力学原因等均具有重要作用。
针对进口化学药品而言，因已在国外完成大部分药代研究及临床试验，其剂型设计、给药方案、人体生理及病理状态对吸入和处置的影响、在疾病状态时的剂量调整、量效关系及药物相互作用等多已经在国外经过相关研究，因此人体药代动力学研究在进口药品注册中所起的作用主要是1、正确指导在中国进行的临床试验：即按《办法》要求进行临床试验的品种在进行临床试验时可否使用经国外临床试验验证的剂量、给药方案，如果不能应进行哪些临床研究（如是否重新进行剂量探索），以及在临床试验应关注哪些问题；2、正确指导临床用药：即合理撰写在中国上市的说明书，其中说明书中【药代动力学】、【用法用量】（包括肝肾功能损害患者剂量调整）、【孕妇和哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年人用药】、【药物相互作用】、【注意事项】等项内容的撰写均需要从整理的药代资料中合理提炼。因此，药代资料整理深层次的意义在于合理指导在中国进行的临床试验，以及合理指导临床用药。
二、资料整理的基本原则
分析认为药代资料整理主要应遵循2个原则：首先提供的信息全面，满足评价要求；其次要对资料进行综合分析与评价。
信息全面，满足评价要求是指整理与提交的药代资料应包含评价一个化合物药代特点的所有信息，包括试验资料和文献资料（如同类化合物的药代研究信息）。即，应包含反映药物ADME全过程（即药物吸收、分布、代谢、排泄等）研究的全部试验或文献资料。另外，还应整理针对药品特点进行的其它药代研究资料。
一般新药研发在药物临床试验阶段，临床药代动力学研究主要涉及如下内容：
1、健康志愿者药代动力学研究：其目的是探讨药物在体内吸收、分布和消除（代谢和排泄）的动态变化特点。健康志愿者的药代动力学研究一般包括：
1）单次给药的药代动力学研究：根据研究结果对药物的药代动力学特性作出判断，如呈线性或非线性药代动力学特征等，为临床合理用药及药物监测提供有价值的信息；
2）多次给药的药代动力学研究：当药物在临床上将连续多次应用时，需明确多次给药的药代动力学特征，考察药物多次给药后是否存在蓄积作用和/或药酶的诱导作用；
3）进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究：该项研究可为后续临床研究制订科学、合理的用药方案提供依据；
4）药物代谢产物的药代动力学研究：根据非临床药代动力学研究结果，如果药物主要以代谢方式消除，其代谢物可能具有明显的药理活性或毒性作用，或作为酶抑制剂而使药物的作用时间延长或作用增强，或通过竞争血浆和组织的结合部位而影响药物的处置过程，则代谢物的药代动力学特征可能影响药物的疗效和毒性。因此，代谢物的药代动力学研究资料对评价品种的安全有效性必不可少；
5）药物－药物药代动力学相互作用研究：当所研究的药物在临床上可能与其他药物同时或先后应用，由于药物间在吸收、与血浆蛋白结合、诱导/抑制药酶、存在竞争排泌或重吸收等方面存在相互作用，特别是药物与血浆蛋白的竞争性结合、对药物代谢酶的诱导或抑制等均可能导致药物血浆浓度明显变化，使药物疗效和/或毒性发生改变需调整用药剂量时，应进行药物－药物的药代动力学相互作用研究，并尽可能明确引起相互作用的因素或机制，为制订科学、合理的联合用药方案提供依据。
2、目标适应症患者的药代动力学研究：由于患者的疾病状态可能会改变药物的药代动力学特性，如心力衰竭患者由于循环淤血影响药物的吸收、分布及消除。在目标适应症患者，如其疾病状态可能对药物的药代动力学产生重要影响，应提供目标适应症患者的药代动力学研究资料，明确其药代动力学特点，以指导临床合理用药。
3、特殊人群药代动力学研究：包括肝损害、肾损害、儿童、老年、孕妇和哺乳期妇女药代动力学研究。由于特殊人群的病理生理状态可能会对药物的药代动力学特性产生影响，因此当拟拟治疗人群中包含上述特殊人群时，整理提供特殊人群药代研究可正确指导临床用药。
4、不同种族药代动力学研究：由于种族因素的差异可能导致同一种药物在不同种族人群安全性、疗效、剂量和给药方案的不同。药效学反应种族差异可能与药物的药理学特性、药代动力学、剂量－效应过程、其他（如社会文化因素、医疗实践等）等多种因素有关，但药代动力学的不同是药效学反应产生种族差异的主要原因之一，也是能够通过数据和分析最能够把握得住的过程因此为把握所申报品种的国人安全有效性应尽可能多的总结提供有关不同种族药代动力学研究资料。
5、另外，许多药物的血药浓度与其临床药效、毒性反应密切相关。通过临床药代动力学与药效动力学的相关性研究，可探讨药物的药效学和药代动力学的相关关系、治疗血药浓度范围和中毒浓度，为临床用药的有效性安全性提供依据。
另外，由于每项研究其研究方法，受试者特点（人种、例数、健康状况、性别、基因型/表型），受试者例数，给药的剂型、剂量、给药途径，生物样本种类，是单次/多次给药，有无合并进食以及采样时间点等具体信息对评价药物的药代特点具有重要影响，同时可为设计和评价在国内进行的药代研究提供帮助，还可为比较国内外药代研究有无差异提供重要信息，因此，在资料整理时应注重对上述内容进行提炼与总结。在整理资料时应注意对药代研究结果和结论进行抽提，全面反映药物在人体内吸收、分布和消除的特点。如提供药-时曲线，重要药代参数。
资料全面还包括应总结药代动力学研究结论。根据试验和文献资料结果，尽可能全面的从多方面进行归纳，如药物是否具有非线性动力学特征，生物利用度个体差异大小，药物生物利用度高低，口服制剂是否受饮食等的影响，药物代谢率高低，是否通过单一途径代谢，是否通过具有基因多态性的酶代谢，血浆蛋白结合率，与AGP结合的程度，有否首过代谢，是否以前体给药，活性代谢产物的药代特点，患者与健康志愿者间药代特点的区别，特殊人群与健康志愿者间药代特点的区别，不同种族药代特点的区别，药代动力学与药效动力学相关性如何，与其它药物有无相互作用等。

药代资料整理的第二个基本原则是要对资料进行综合分析与评价。申请临床研究阶段可指导在中国合理进行临床研究。申请上市阶段可正确指导临床用药。
指导在中国合理进行临床研究，在剂量给药方案方面：首先可通过对药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，并对Ⅱ期临床研究方案提出建议。通过将多次给药与单剂量给药的相应药代动力学的参数进行比较，观察它们之间是否存在明显的差异，特别在吸收和消除等方面有否显著的改变，并对药物的蓄积作用进行评价、提出用药建议。通过进食与口服药代参数比较，对口服药物临床用药提出建议，通过患者与健康志愿者药代参数比较对患者用药提出建议，通过对特殊人群药代研究分析，对特殊人群用药提供建议。
由于申报注册时临床试验多在国外完成，因此还应考虑种族差异问题，即可否援用国外临床试验验证的剂量、给药方案进行临床试验。对于剂量、给药方案的考虑主要关注种族差异。药物的种族差异由种族因素的差异所产生，而种族因素对药代的影响可产生于药物ADME每个过程，因此通过对药物ADME全过程的分析来把握药物可能的药代种族差异，如有可能应将在不同种族人体药代研究结果进行比较。
在中国完成临床研究申请上市时，要考虑将国内外完成的药代研究进行对比，分析其种族差异，并合理分析在中国上市的说明书内容（尤为用法用量）可否援用出口国说明书。从而正确指导临床用药。

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