核苷类似物治疗乙型肝炎的临床评价研讨会会议纪要
临床组
2004年2月，由药审中心组织国内著名肝病专家在北京举行了“核苷类似物治疗乙肝的临床评价”研讨会，会议由医学评价组承办，来自注册司的领导也参加了会议。研讨会的内容包括“慢性乙型肝炎在中国的流行病学、病毒学、药物治疗学等的研究进展及现状的综述”、“核苷酸类似物治疗乙肝的临床试验设计和有效性分析”、“核苷酸类似物治疗乙肝的临床安全性评价”和“核苷酸类似物治疗乙肝所需要的进一步的前瞻性临床研究”等四个部分。
慢性乙型肝炎是一种慢性、进展性、致死性疾病。我国为病毒性肝炎的高流行区，其流行特点为HBsAg阳性率高，约占全球的1/3；多数在婴幼儿感染，易发展成慢性；主要为C基因型(60%)，其次为B基因型(30%)；多处于免疫耐受状态，对现行抗病毒药物低或无应答。以上特点决定了在我国的乙型肝炎的难治性。治疗慢性乙型肝炎的药物，应能抑制病毒复制、中止或降低肝脏的坏死炎症；改善肝脏功能；延缓肝纤维化和/或肝脏失代偿及肝癌的发生；提高生活质量。目前国际上已批准和正在研发的药物主要有免疫调节剂：包括干扰素、胸腺肽-a、IL-12和治疗用疫苗，抗病毒药物：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、 Clevudine(L-FMAU)、Emtricitabine(FTC)、Telbivudine (LdT)、Valtorcitabine(val-LdC)和DAPD等，其中在抗病毒药物中，以核苷类似物为当今研发的热点。
会议讨论认为，对于核苷类似物治疗乙肝的临床研究要严格按照“循证医学”的要求，对其安全性和有效性进行评估，才能充分了解药物的特点，为临床医生提供充分的医学信息。就目前对核苷酸类似物的研究结果表明，影响其治疗乙肝疗效的主要因素主要有“1）治疗前ALT水平；2）HBV DNA载量；3）HBeAg水平下降；4)肝脏病变程度;5）疗程。对于其安全性应考虑到：乙型肝炎的治疗结束后加重，与药物敏感性下降和治疗反应减弱相关的病毒变异的出现，乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大；胰腺炎；神经毒性；肾功能损害；肌病；以及临床前（动物）遗传和生殖毒性试验（关系到试验入选病例的要求、人体相关观察指标）等问题。在临床实验设计时，应关注对适应症的选择，通常应根据药物的临床前:药学、药理毒理资料，以及国内外的临床研究资料（循证医学I/II级的资料）来考核新药在特定情况下的疗效和安全性, 通常一个试验一个目的。对于疗效的评估，应根据药物的特点，设定相应的疗效观察指标；并应根据疾病和药物的作用特点，设立疗效评价时间，对于该类药物，通常应在起始期（给药前３个月）、维持期和终止期分别对设立的疗效观察指标进行评估，同时还应观察停药后或持续反应期（3-6个月）的疗效维持情况。对安全性的评价，除常规的安全性指标，和根据核苷酸类似物共性特点，设立相应的观察指标外，还应根据临床前（动物）安全性试验和文献资料，结合相应的国内外临床试验结果，设立观察指标。
在核苷酸类似物治疗乙肝的临床试验中，疗程是一个值得重视的问题。考虑到乙肝为一慢性疾病，核苷酸类似物治疗乙肝需要长期用药，因此临床研究至少应进行１年才能对此类药物疗效和安全性进行评估，在试验设计中还应包含停药后3-6个月或更长时期的随访，同时考虑到慢性疾病发展特性、核苷酸类似物治疗乙肝的特点，以及注册临床试验用药时间有限、临床试验病例数有限、研究深度及认识水平等因素，在上市后还应进行大规模的临床试验以继续评估药物的疗效和安全性。
类别:审评二部
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