浅谈手性药物的药学研究_摩熵医药(原药融云)

审评四部黄晓龙

手性药物药学研究的基本要求如下：在原料药制备工艺研究时应根据手性中心的引入方式，采取有效的过程控制手段，严格控制产品的光学纯度；在结构确证时，需结合其制备工艺、结构确证用对照品及文献数据等已有的研究基础，选择合适的方式来证明该药物的立体构型；制剂的处方与工艺研究过程中应注意保证手性药物立体构型的稳定；质量研究时应结合工艺确定需研究控制的立体异构体杂质，并注意验证各手性分析方法的立体专属性，在制订质量标准时从各个方面控制产品的光学特性与光学纯度；在稳定性研究时，应设立灵敏的光学纯度质控指标，以监测立体构型的稳定性。
药物的研发一般分为三个不同的专业：药学、药理毒理及临床，在研究的过程中，这三个专业之间是紧密联系、相互印证的。即使在药学专业内部的各项研究间也是如此，在各项研究的过程中需要随时参考其它研究的结果，才能使我们的研究工作更为全面与准确。下面分别论述各药学研究间的关系：
一、结构确证研究与原料药制备工艺间的关系
结构确证研究的目的是为了揭示所获得的原料药的化学结构，如是手性药物，还包括各手性中心的立体结构。对于通过化学合成制备的手性药物来说，在确证其立体构型时，应充分利用从制备工艺中所获取的信息，为结构确证提供必要线索，从而减少结构确证研究的工作量，降低结构确证的难度。例如，当原料药中的某一个手性中心是从起始原料或试剂中引入的，并且在后续的反应过程中，该手性中心并未受到影响，或对其的影响是明确而定量发生的，此时，如果该起始原料或试剂属于成熟的化工产品，其立体结构一般是已知的，因此，根据已知的原材料立体结构及相关的制备工艺，通过经典的化学相关法即可确证原料药中该手性中心的立体构型。
结合制备工艺不但可以帮助确证原料药的立体结构，同样也可以分析确证其它在工艺中产生的立体异构体杂质的构型。所以我们在鉴定杂质的结构时，一定要注意结合制备工艺中各步反应的机理与可能的副反应来综合分析，确定杂质的可能结构范围后，再选择一些针对性强的结构确证方法加以验证，就同样可以减少杂质结构确证研究的工作量，降低其难度。
分析确定了在工艺中产生的立体异构体杂质的结构后，还可以帮助我们进一步了解反应的机理，优化工艺条件，尽量在反应中减少副产物的生成。所以杂质的结构确证反过来又可以指导工艺的优化。
二、质量研究及标准制订与其它研究间的关系
药品的质量控制是一个系统工程，它至少包括对原料药生产所需原材料的源头控制、生产中的过程控制、终产品的质量标准控制以及贮存、使用过程中的质控，而通常所说的质量研究及标准制订仅是这一系统中的一个环节，因此在这一环节的研究中必然要与系统中的其它环节有机地结合起来，才能全面有效地控制药品的质量。
1. 与制备工艺间的关系
1.1质量研究与制备工艺间的关系
质量研究是通过全面系统的研究，分析影响药品质量的各个环节，从而为质量标准的制订奠定基础。而影响药品质量的一个关键环节就是药品的生产与过程控制。因此，从质量控制的角度上讲，工艺研究也是质量研究的一部分，两者相互关联、互相补充。只有通过对制备工艺的全面了解，才能毫无遗漏地确定影响产品质量的各种工艺杂质，从而在质量研究中进行系统的研究。
质量研究的一项主要内容是对分析方法进行科学性、可行性的验证。而其中对杂质的检查方法的验证又是重点之一，因为药品中的杂质是否能得到有效的控制，直接关系到用药的安全性。质量研究时应结合制备工艺，分析工艺中可能产生的手性工艺杂质，确定须在质量研究中分析检测的目标杂质，然后根据这些杂质是属于非对映异构体还是对映异构体，选取合适的分析方法，并且有针对性的进行这些杂质的检测方法的验证工作。
1.2标准制订与制备工艺间的关系
质量标准是生产企业保证上市产品质量的一种手段，由于产品的检验只是一种事后行为，且抽检也存在一定的局限性，所以它必须与其它手段相结合才能切实控制产品的质量。在标准的制订过程中，同样必须紧密结合制备工艺，才能制定出针对性强的质量标准，以有效控制产品的质量。
首先，质量标准的控制必须与原材料的源头控制及生产的过程控制相结合才能切实控制上市产品的质量，尤其对于含多个手性中心的药物更是如此。因为立体异构体的数量与手性中心的数目成指数关系，在手性中心较多（一般大于3）时，只通过终产品的质量标准来控制所有的立体异构体杂质，在技术上有一定的难度，有时甚至做不到。这时一定要根据工艺中手性中心的引入方式，合并采用源头控制及生产的过程控制，来全面控制产品的光学纯度。这样既能有效地控制产品的光学纯度，又能合理地降低终产品质控的难度。
其次，通过了解制备工艺，可以帮助我们全面掌握产品的质量控制情况，分析可能产生的工艺杂质，从而在标准中进行合理的控制。对于手性药物来说，我们可以通过了解手性中心的引入方式，分析各种手性杂质产生的可能性，在进行充分质量研究——采用科学合理的分析方法获取足够的支持性数据的基础上，才能明确需在质量标准中控制的各种立体异构体杂质。
2. 与结构确证研究间的关系
结构确证研究的目的实际上是为了揭示或证明产品的结构特征，质量研究及标准是为了控制产品的质量，而产品的质量是与其结构密切相关的。因此，质量标准应针对产品的结构特征设立必要的控制项目与限度。例如，对于光学纯的手性药物，我们就应在标准中设立相关的项目控制该产品的立体化学特性与光学纯度。对于立体异构体以一定比例混合而成的混合物，就需要在标准中控制这些异构体的比例。对于晶型、结晶水等结构特征，同样需根据这些特征的重要性在标准中酌情进行必要的控制。
3. 与稳定性研究间的关系
首先，质量研究应对稳定性研究中采用的各种分析方法进行全面的验证工作，以保证各分析方法的可靠性。其次，稳定性研究的结果又为质量标准的制订提供必要的依据，尤其是根据稳定性研究中手性杂质的变化情况，判断手性药物的立体构型在各种环境因素的影响下以及放置过程中是否稳定，是否有外消旋化现象的产生，从而确定是否需在质量标准中控制这些手性降解产物。
三、稳定性研究与其它研究间关系
1. 原料药制备工艺研究
原料药制备工艺不同，所制得的最终产物的物理状态（如晶型、粒度等）及化学组成（结晶水、结晶溶剂、杂质的种类与含量、残留溶剂的种类与含量等）都有可能发生变化，而这些物理及化学上的变化，又可能会影响到终产品的稳定性。因此，在制备工艺发生变更后，应注意研究工艺变更对产品稳定性的影响。
另外，生产规模的变化，也可能会影响到终产物的物理状态及化学组成，进而对其稳定性产生影响。所以，在生产规模发生较大变化的情况下，建议进行必要的质量及稳定性的验证，并且在工业化生产规模确定后，对该工艺生产出来的产品进行长期留样稳定性考察，以最终确定产品的有效期。
2. 结构确证研究
在结构确证研究揭示或证明了产品的结构特征后，实际上也为随后的稳定性研究中需监测的指标提供了部分线索。例如，当产品存在多晶型或结晶水时，则应在稳定性考察中设定相应的监测指标，以考察晶型或结晶水的稳定性；当产品存在手性中心时，则应根据手性中心的数量以及对各手性中心稳定性的预期，确定需在随后的稳定性研究中监测的立体异构体杂质，以便于通过稳定性考察确定产品中立体构型的稳定性。
3. 制剂处方及工艺研究
在原料药的稳定性研究确定了该手性药物的立体构型的稳定特性以后，我们在进行制剂处方与工艺研究时，就应结合其稳定性特点开展相应的研究。例如，如果已有的原料药稳定性研究结果表明该原料药在酸性溶液中立体构型不稳定，易发生外消旋化，则在确定处方工艺时就应尽量避免。
其次，在制剂的处方工艺确定后，还应在随后的稳定性研究中，通过设定必要的监测指标考察原料药立体构型的稳定性，以进一步验证该制剂处方与工艺的可行性。
由此可见，稳定性研究为制剂处方与工艺筛选提供依据，同时也是评价处方与工艺合理可行的重要手段。
综上所述，手性药物作为化学药物的一种结构类型，其药学研究的各项要求及相互间的关系与其它化学药物是一致的，同时，在具体进行研究的过程中，又要基于其结构上的特点而采取一些针对性强的方法。只有这样才能全面而准确地把握住手性药物药学研究实质。

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