群体药代动力学（译文）

审评四部七室  康彩练审校

I.前言
本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。

由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。

制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。
1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品药品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的群体药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其他措施满足适用法令、法规或两者的要求，那么也可采用其他措施。
2正在为药代动力学模型和药效学模型单独编写指南。
3正在针对儿科药代动力学研究中一般要考虑的问题编写行业指南。

II.背景
   群体药代动力学是关于个体之间药物浓度变异来源和相关性的研究，这些个体是指按临床上相关剂量接受所关注药物的目标患者人群[2]。患者的某些人口统计学特征、病理生理特征以及治疗方面的特征，比如体重、排泄和代谢功能、以及接受其他治疗，能够有规律地改变剂量-浓度关系。例如，主要由肾脏排除的药物在肾功能衰竭患者中的稳态浓度通常高于它们在接受同样剂量、肾功能正常患者中的稳态浓度。群体药代动力学的目的就是找出那些使剂量-浓度关系发生变化的、可测定的病理生理因素，确定剂量-浓度关系变化的程度，从而在这些变化与临床上有意义的治疗指数改变相关的情况下，能够恰当地调整剂量。

在药品开发中使用群体PK方法对获得完整的药代动力学资料提供了可能，不但能从来自研究受试者的相对稀疏的数据获取资料，而且还能从相对密集的数据或从稀疏数据和密集数据的组合获取资料。群体PK方法能够分析来自各种不均衡设计的数据，也能分析因为不能按常用的药代动力学分析方式分析而通常被排除的研究数据，比如从儿科患者和老年患者获取的浓度数据，或在评价剂量或浓度与疗效或安全性之间的关系时所获取的数据。

传统药代动力学研究的受试者通常是健康的志愿者或特别挑选的患者，一个组的平均情况（即平均血浆浓度-时间曲线）一直是关注的主要焦点。许多研究将个体之间药代动力学的变异作为一个需要降到最低的因素进行观察，通常是通过复杂的研究设计和对照方案，或通过有严格限制的入选标准/排除标准，将其降到最低。事实上，这些资料对在临床应用期间可能会出现的变异至关重要，但是却被这些限制所掩盖。而且，传统药代动力学研究关注单个变量（例如肾功能）的作法，还使其难以研究变量之间的交互作用。

与传统的药代动力学评价相反，群体PK方法有以下部分特征或全部特征[3]：
l 在患者中收集相关的药代动力学资料，这些患者是指那些要用该药治疗的目标人群的代表。
l 在药品开发和评价期间，找出并测定变异。
l 通过确定可影响药物药代动力学情况的人口统计因素、病理生理因素、环境因素或与合并用药相关的因素，解释变异。
l 定量估计患者人群中无法解释的变异的大小。

无法解释的（任何）变异的大小非常重要，因为随着无法解释的变异增大，药品的疗效与安全性可能会降低。除个体之间的变异以外，稳态药物浓度的长期平均值在个体之间的典型变化程度也至关重要。浓度可能会因为无法解释的每日或每周的动态变化，和/或因为测量浓度时出现的错误而不同。对治疗药物监测而言，估计这种变异（受试者自身的残留变异、各次之间的变异）非常重要。对不一定需要治疗药物监测的合理疗法而言，了解浓度、效应及生理之间的关系是设计给药方案的基础。

要对某个人群、亚组或个体患者制定最佳给药方案，就要解决以上所讨论的变异问题。对制定最佳给药方案重要性的认识，已使群体PK方法在新药开发和管理过程中的应用迅猛增加。最近一项对206份由FDA临床药理和生物制剂办公室在1995和1996财政年度审评的新药申请和补充材料的调查显示，几乎有1/4（即47份）的申报材料包括群体PK报告和/或群体药效学报告。由于较早地将群体PK研究和临床研究综合在一起，所以群体PK方法为药品说明书提供了有价值的安全性资料、疗效资料和剂量优化资料，在47份申报材料中，有83%做到了这一点。在47份申请的其他17%的申请中，群体PK方法提供了与以往药代动力学发现一致的结果，虽然没有导致修改产品说明书[4]。群体药代动力学有助于药品的开发过程，应当根据情况考虑进行群体药代动力学研究。
III.群体PK分析
更为正式的群体药代动力学定义的框架可见于群体分析的群体模型。群体模型规定至少有2层水平。在第一层水平，个体中的药代动力学观测结果（比如生物液中各种药物形式的浓度）被视为来自个体概率模型，其平均值可通过药代动力学模型（如双指数模型）得出，可使用个体特异性参数量化，这些个体特异性参数可能根据随时间变化的协变量值的变化而变化。对个体药代动力学观测结果的变异（受试者自身变异），也可使用其他个体特异性药代动力学参数制作模型。群体模型要使用一些推理方法，其核心是给出发生变异的部分参数或全部参数的估计值，以及给出平均参数的估计值。在第二层水平，个体参数被视为随机变量，这些变量的概率分布（通常是均数和方差，即个体间变异）被制作为个体特异性协变量的函数模型。这些模型、它们的参数值、以及用来阐述群体药代动力学模型及其参数值的研究设计和数据分析方法的应用，即是群体药代动力学的含义。获得固定效应（均数）估计值和变异估计值的常用方法有2种：两阶段法（two-stage approach）和非线性混合效应模型法（nonlinear mixed-effects modeling approach）。两阶段法包括每个受试者的多个测定指标（数据丰富的情况），对此将在下文中简要描述。非线性混合效应模型法，可用于全部受试者或部分受试者的大量指标都不能测定的情况之下（数据匮乏的情况），将是本指南关注的核心4。

4也可以用其他方法，但不做讨论，比如单纯平均数据法（naive averaged-data approach），这种方法给出平均群体药代动力学参数的估计值，但无变异估计值。

A.两阶段法
药代动力学数据分析的传统方法是两阶段法。这种方法的第一个阶段包括使用个体密集的浓度-时间数据（数据丰富的情况），通过非线性回归，估计药代动力学参数。在第一个阶段得到的个体参数的估计值作为输入数据，用于第二阶段对样品的描述性摘要统计计算，通常计算的统计量是平均参数的估计值、方差以及个体参数估计值的协方差。在第二个阶段可以包括采用经典的统计方法（线性逐步回归、协方差分析、聚类分析）进行的参数与协变量之间的依赖性分析。在适用的情况下，两阶段法能够对人群特征产生足够的估计。参数的平均估计值通常没有偏倚，但是在所有的现实情况中，都有可能对随机效应（方差和协方差）估计过高[5-8]。为了改进两阶段法，已提出了求精法（例如全面两阶段法(global two-stage approach)），根据数据的性质和大小，校正随机效应协方差的偏倚，对个体数据进行微分加权（differential weighting）[8-10]。

由于两阶段法用于新药开发和评价过程的时间已经超过20年，并且在其他地方已有描述，所以本文件中将不对其进行全面的讨论。
B.非线性混合效应模型法
如果能够正确实施，那么患者中的群体PK研究结合合适的数学分析/统计分析，比如使用非线性混合效应模型，即是一种有效的、在某些情况下是首选的大量研究的替代方法。在数据匮乏的情况下，不适合使用传统的两阶段法，因为对个体参数的估计是推理得出的，在这种情况下难以实现，所以应当使用单阶段法（single-stage approach），如非线性混合效应模型法。

在进行药品评价的背景下，非线性混合效应模型法产生于下述认识：如果要在患者中研究药代动力学和药效学，那么实际要考虑的问题就会要求应当在设计不太严格、限制较少的情况下收集数据。这种方法以群体研究样本、而不是以个体为分析单位， 来估计参数的分布情况，以及它们与群体以内的协变量的关系。除来自以严格的、扩大抽样设计为特点的传统药代动力学研究的传统药代动力学数据（数据密集的情况）以外，这种方法还使用个体的药代动力学观察性（实验）数据，这些数据可能是稀疏的、不平衡的、不连续的数据；或者使用这些个体的药代动力学观察性（实验）数据来替代上述传统药代动力学数据。按照非线性混合效应模型所作分析[11]能够对群体特征做出估计，这些特征是那些说明药代动力学（和/或药效学）参数群体分布情况的特征[12]。

在混合效应模型背景中，群体特征的收集内容包括群体平均值（来自固定效应参数）及其在群体内的变异（一般情况下方差-协方差值来自随机效应参数）。因此，用来进行药代动力学数据群体分析的非线性混合效应模型法，包括对来自整组个体浓度结果的群体参数的直接估计。这维持并说明了每个受试者的特性，即使是在数据稀疏的情况下。对混合效应模型法，将作为群体PK方法进行更详细的讨论，见下文。
IV.什么时候使用群体PK方法
在药品开发过程中，使用群体PK方法有助于增加对药品摄入方式、患者特征和药物体内过程之间的定量关系的认识[12]。当希望发现影响药物特性的因素或希望解释在目标人群中的变异时，这种方法会有所帮助。非线性混合效应模型法尤其有助于某些适应性研究设计（adaptive study designs），比如剂量-范围研究（例如被称为逐渐加量的研究，或效应对照设计）。

受试者之间的动态变异说明在目标人群的某些亚组中可能需要调整给药方案这个事先预测是合理的情况下，最有可能增大群体模型的价值。可能的情况包括(1)药品目标人群非常不均一，和(2)靶浓度窗（target concentration window）被认为相对较窄。

群体PK方法可以用来估计临床药品开发的1期和2b晚期中效应面模型（response surface model）的群体参数，此时要针对药品将如何用于随后的药品开发阶段这个主题收集资料[12]。群体PK方法通过提出能提供更多信息的实验设计和分析，能够提高药品开发的效率和特异性。在1期和2b期的大部分时间（也有可能），患者被广泛抽样，此时也许不需要用复杂的数据分析方法。两阶段法可以用来分析数据，标准的回归方法可以用来制作参数对协变量依赖性模型。或者，也可以将来自1期和2b期个体研究的数据汇总起来，使用非线性混合效应模型法进行分析。

群体PK方法还可用于药品开发的2a早期和3期，来获取有关药品安全性（疗效）的资料，以及收集有关药品在特殊人群中的药代动力学的资料，比如在老年人中的资料[12-14]。这种方法也可用于上市后监测（4期）研究。在临床药品开发的3期和4期开展的研究使其能够采用完整的群体药代动力学采样研究设计（在不同的时间点从几个受试者采集几次血样）（见V部分）。在新药评价期间、制定管理决策期间以及编写药品说明书期间，这种采样设计能够提供重要的资料。
V. 研究的设计与实施
群体PK方法可用来探讨生理情况和病理生理情况对结构完善模型参数的影响。在着手进行群体PK研究以前，对模型的定性部分应当有充分的认识。提出群体PK研究时，应当早已了解了某些初步的药代动力学资料和药物在人体内的主要排除途径。预试验应该建立基础的药物药代动力学模型，因为在群体PK研究期间收集的稀疏数据也许不能提供足够的资料来区分药代动力学模型。另外，在进行群体PK研究之前，应当有灵敏的、特异的方法（见IX部分），能够测定母体药和所有具有临床意义的代谢产物。如果能够正确实施，那么群体PK研究结合合适的数学分析/统计分析，就能够成为一种有效的、大量研究的替代方法。

由于要确定研究设计，所以从一开始就应当明确群体PK研究的目的。设计群体PK研究时，要考虑到实际的设计局限性，比如采样次数，每个受试者的标本数量，以及受试者例数。从预试验获取变异的初步资料使得通过模拟试验（见下文C部分）预测某些决定性的研究设计和确认能够提供丰富资料的研究设计成为可能。当受试者例数和/或每个受试者的标本数量方面存在极大的局限性时（比如在儿科患者或老年人中），优化采样设计就变得格外重要[15]。鼓励对群体PK研究采用能够提供丰富资料的设计[15-20]。这样的设计应当包括足够的重要亚组患者，以保证能够正确地进行精确的参数估计，保证能够检测出所有亚组差异。
A.采样设计
在进行群体药代动力学时，有3种主要方法（信息量越来越多）能够获取药代动力学变异资料：(1)单个谷浓度采样设计（single-trough sampling design）、(2)多个谷浓度采样设计（multiple-trough sampling design）、以及(3)完整的群体PK采样设计（full population PK sampling design）。
1. 单个谷浓度采样设计
单个谷采样设计中，只在药物谷浓度时或接近药物谷浓度时、在下次给药前不久从每个患者采集单个血样[21]，计算患者标本中血浆浓度或血清浓度的频率分布。 假设(1)样本大、(2)测定误差和抽样误差小、以及(3)给药方案和采样时间对所有患者而言都是相同的，那么谷浓度筛查的柱状图就能给出相当精确的目标人群谷浓度变异图。如果不能满足这3个条件，那么柱状图就不能精确地反映出药代动力学变异，因为数据会包括其他来源的随机变异，这些变异对所观测到的离散情况有显著贡献[22]。当与治疗转归和副作用的发生有关时，这些柱状图能够提供有关某个特定药物最佳浓度范围的资料。

可以使用简单的统计方法、比如多元线性回归，来探讨患者特征与谷浓度之间的关系。虽然简单，但是谷浓度（药代动力学）筛查能够提供表观清除率的资料，但不能提供其他所关注参数（比如表观分布容积、半减期）的资料。变异的组成（个体之间的变异和残留变异）不能被区分开来。这种方法能够定性地确定药代动力学上相关的协变量和它们在亚组之间的差异。

当进行单个谷浓度采样时，要谨记使患者和医生遵守采样方案是有困难的。虽然测定谷浓度之前只要最后2剂给药遵守了方案就已满足了这类研究的要求，但是药物的给药应当达到稳态。由于可能存在依从性和采样次数的不确定性，所以这种方法只能适当地用于按间隔不到或等于一个消除半减期给药的药物，除非能够保证给药的时间安排和剂量水平，象在住院患者研究中那样[23]。这种研究需要有大量的受试者，因为数据会被干扰。

采用单个谷浓度采样设计时，不建议测定峰浓度指标，除非药物是通过静脉给药或是某种持续释放剂型。达到最大浓度的时间取决于所有药物处置过程的速度，在受试者之间可能不同。因此，对峰浓度的简单估计易于有较大的不确定性。采集峰浓度标本也能提供对药物而言很大程度上无关的动态过程变异的资料，这些过程的影响与稳态平均浓度有关，或者与浓度曲线下面积有关。

由于是常用设计，所以在本指南中讨论了单个谷浓度采样设计。但是，考虑到这种设计的局限性，所以除了在确实需要的情况以外，不鼓励使用这种设计。当进行单个谷浓度采样时，要谨记上述局限性。

2. 多个谷浓度采样设计
在多个谷浓度采样设计中，在接近稳态谷浓度时，从大部分患者或所有患者都采集2个或更多个血样。除了与患者特征有关的血浓度以外，现在还可以将个体之间的变异和残留变异区分开来。由于这种设计要更为详细地研究患者，所以其需要的受试者较少，能够更为精确地估计谷浓度与患者特征之间的关系。估计个体之间清除率的变异时，应当采用非线性混合效应模型。要使用药代动力学模型进行参数估计时，应当进行灵敏度分析[24]，通过固定某个参数，比如吸收速率常数，来估计其他参数，确定对其余参数估计值产生最小影响时的固定参数值。此时许多单个谷浓度筛查设计的缺点也同样存在。虽然对受试者之间的变异和残留变异的估计可能有偏倚，也可能没有偏倚，但它们并不精确，除非研究的患者例数较多。

3. 完整的群体PK采样设计
完整的群体PK采样设计有时被称为实验性群体药代动力学设计（experimental population pharmacokinetic design）或完整的药代动力学筛查（full pharmacokinetic screen）。采用这种设计时，应当于给药后在不同时间（一般为1-6个时间点）从受试者采集血样[7]。这样做的目的是在切实可行的情况下，获取在不同时间每个患者的多个药物浓度，来描述群体PK特征。采用这种方法，可以通过使用非线性混合效应模型法，在研究人群中估计药物的药代动力学参数，解释变异。完整的群体PK采样设计的目的应当是探讨某个药物的药代动力学与目标人群（及其亚组）的人口统计学特征和病理生理特征之间的关系，目标人群指的是该药正被开发的使用人群。
B.多次采集个体标本的重要性
个体特异性药代动力学模型的单次个体药代动力学观测结果的变异（即个体自身的变异）在概念上可分解为2个组成部分：(1)由药代动力学模型在各次之间的变异造成的药代动力学观测结果的变异（各次之间的变异），和(2)适用于该次的个体药代动力学模型的药代动力学观测结果的变异（干扰；药代动力学模型错误）。虽然各次之间的变异有些能够用个体随时间变化协变量在各次之间的差异来解释，但是那些无法解释的变异连同干扰一起却反映了在预测时不能降低的不确定性，因此会影响药物浓度。例如，治疗指数窄、各次之间的变异大的药物，会非常难以控制。如果某项群体PK研究仅仅包括来自只做了一次研究的个体的药代动力学观测结果，那么从个体之间变异看来，各次之间的变异显然是错误的，而从个体自身变异看来，则不是错误的。这样可能导致对使用反馈机制（比如治疗药物监测或根据观察到的药物效应简单地调整剂量）将个体的治疗控制在治疗范围以内的能力产生不恰当的乐观情绪。它还可能使探讨能够解释（夸张的不合逻辑的）个体之间变异的个体之间的协变量的工作没有结果。通过保证在群体PK研究中至少有一个中等规模的受试者子集提供不止一次的数据，来避免上述情况是非常重要的。多次采样有助于分开估计个体自身变异的组成部分[25, 26]。
C.模拟试验
模拟试验是一个有用的工具，能够为提出的研究设计和分析的优点提供令人信服的客观证据[27]。模拟一项计划好的研究能够为评价和理解不同研究设计的结果提供可能有用的工具。研究设计中的缺点会造成收集到信息不丰富的数据。模拟试验能够揭示输入变量和假设对计划好的群体PK研究结果的影响。模拟试验使研究设计人员能够评价所选的设计要素和制定的假设的结果。因此，模拟试验使药物计量学工作人员能够更好地预测群体PK研究的结果，能够选出最符合研究目的的研究设计[16-19, 24, 28]。模拟试验方案应当能够进行反复的模拟试验，能够对数据集进行恰当的分析，从而控制抽样变异对参数估计的影响。也可以模拟其他可选的研究设计，以确定提供信息最丰富的设计。
D.研究方案
可能会被考虑的方案有2种——追加方案（add-on protocol）和独立方案（stand-alone protocol），具体取决于要进行群体PK研究的背景情况。在任何一种方案中，方案都应当包括对群体分析目的的明确说明，应当包括所提出的采样设计和数据收集方法的详细内容。应当预先确定要研究的具体的药代动力学参数。如果群体PK研究是追加于一项临床试验（追加研究），就象在大多数情况下能够想象的那样，那么PK方案就应当仔细与已有的临床方案交叉起来，以保证不会影响临床研究原来的目的。研究者要知道在临床试验中包括一项群体PK研究的价值[29]。如果群体PK研究是独立进行的，那么就应当制定一个全面的方案。下文简要地讨论了按追加方案进行的群体PK研究和按独立方案进行的群体PK研究。在一项群体PK研究计划评价来自现有数据的数据和/或来自不止一项研究的数据时，还应当将群体PK研究方案写成文字。
1. 按追加方案进行的群体PK研究（Population PK Study as Add-On Protocol）
如果群体PK研究是追加于原来的一项临床研究，那么就应当明确说明该群体PK研究的目的。这些目的不能影响原来临床研究的目的。应当明确说明对受试者的采样标准和数据分析方法（在该群体PK研究方案中进行描述）。应当详细说明进行群体分析要用的数据，包括要用的患者和亚组及要测定的协变量。应当详细说明采样设计，详细说明所有的亚群分层[30]。在多中心试验中，从一些中心获取大量数据、从其他中心获取稀疏数据也许有用[3]。进行信息丰富的数据分析、避免模型误设时，可以采用这种数据收集方法，并且应当在方案中详细说明。实时数据汇总（Real-time data assembly）（见VII.A.部分）使得能够在临床试验结束以前进行群体PK数据分析，使得在新药申请（NDA）卷宗中包括这些结果成为可能。