利妥昔单抗可导致进行性多灶性白质脑病研究现状

信息部胡晓玲马坤董江萍

经FDA批准，利妥昔单抗（Rituxima）用于在其他治疗无效的情况下治疗非何杰金(氏)淋巴瘤和轻度至重度活跃的风湿性关节炎。恶性淋巴瘤(malignant lymphoma, ML)分为非何杰金淋巴瘤(NHL) 和何杰金淋巴瘤(HL) 两大类，NHL的发病率是HL的6倍[1]，且化疗和放疗治愈率极低。因此，低毒有效的靶向治疗就显得尤为必要[2]。另外，随着类风湿关节炎发病机制研究的不断深入，B淋巴细胞在该疾病发生过程中的作用日益受到关注[3]。利妥昔单抗是针对B细胞CD20抗原研制的嵌合型单克隆抗体[2,3]，是一种很强的免疫抑制剂，通过清除成熟B细胞发挥药效，从而有效治疗疾病。利妥昔单抗于1997年11月在美国批准上市，2001年利妥昔单抗注射液在过我国批准进口上市。
从批准上市开始，FDA就开始收集与利妥昔单抗相关的严重不良事件，发现利妥昔单抗与进行性多灶性白质脑病（PML）的发生有关。PML是一种罕见并致命的脱髓鞘病，是由JC或BK乳多空病毒激活导致的脑内病毒感染所引起的， JC或BK乳多空病毒均属人类多瘤病毒，存在于80%的成人中。在人体免疫功能低下的情况下，这种病毒随B细胞进入中枢神经系统并得以扩散，进而导致了PML的发生[4]。至今对于PML还没有有效的治疗方法。
在对２００５年８月上报的12个PML病例的初始评价中，发现12个病例的病人年龄在32至76岁之间，平均年龄35岁，男女比例均衡。10个病人均患有利妥昔批准的适应症非何杰金(氏)淋巴瘤， 1人慢性淋巴细胞性白血病， 1人何杰金(氏)淋巴瘤。其中2人住院，9人死亡。12病人中的10人JC病毒阳性， 1人BK病毒阳性。所有病人在服药期间或停止服药的一段时间内发展成了PML。一些其他因素可能会增加病人对PML的易感性。包括：HIV 疾病、造血干细胞移植、高剂量化学药物治疗、皮质激素、化学治疗(嘌呤类似物（氟达拉滨）和烷化剂（环磷酰胺，异磷酰胺，卡莫司汀）)。虽然这些因素可能在PML的发展中起到一定作用，但PML和利妥昔单抗的确存在时间上的相互联系。据推测，PML的发生机制可能是，利妥昔给药后出现一段时间的免疫抑制，导致感染的淋巴细胞的复苏，进而发生PML。利妥昔的平均半衰期是208小时，而B淋巴细胞的平均复苏时间为12个月。这个假设与病例中PML出现时间平均比停止服用利妥昔单抗的时间晚近4个月相一致。最近,FDA还收集到病人用利妥昔治疗系统性红斑狼疮（未经其准的适应症）发生PML的两个病例报告。
2007年2月FDA要求产品说明书上加入了一条警告信息，并向公众和专业人士分别发放了宣传性资料，旨在使公众和医护专业人员对这个严重并可能致命的不良事件引起关注。FDA建议医生应该对服用利妥昔单抗的病人中是否会发生PML保持高度的警觉性，并且当新的神经性症状表现出现的时候考虑是否为PML，另外，服用利妥昔的病人应该向医生报告所有新的神经方面的症状表现。
鉴于该不良事件的严重性和高的致死率，FDA表示将会对其继续密切跟踪[5]。

参考文献：
[1] 张洪娣，易克，宋谨。12 例老年恶性淋巴瘤诊疗体会及利妥昔单抗治疗初探。中国老年保健医学，2007， 5(4);76。
[2] 于晓宁，陈学良利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤9例。肿瘤学杂志，2005，11(1);58-59。
[3] 赵义，栗占国。利妥昔单抗治疗类风湿关节炎的临床研究进展。中国新药杂志。2006，15(11)；848-852。
[4] 李强。 HIV感染致进行性多灶性白质脑病1例。疑难病杂志，2007年11月6卷11期。
[5] FDA. Drug Safety Newsletter. Volume 1, issue 1; 3-5.

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