抗肿瘤药物特殊给药体系动物药代动力学研究的考虑

审评五部审评九室张宁

目前国内开发的抗肿瘤药物的特殊给药体系主要包括两种，一是在普通制剂的基础上改为特殊给药体系，如脂质体、微球、微乳等，二是仿制国内外已经上市的特殊给药体系。对于前者，药物制备为特殊给药体系后可能会很大程度上改变药物的自身行为，需进行较为全面的药代动力学研究。对于后者，由于不同研制单位所用主要辅料的化学组成、物理形式的不同以及制备工艺的不同，药物的体内行为也可能会有很大的差别。为此，仍需对研制的新制剂进行必要的药代动力学研究。除参考化学药物非临床研究药代动力学研究指导原则外，研究中需重点关注以下内容：
1．关于对照组的设定：进行动物药代动力学研究的主要目的是为了初步了解药物在体内的行为，为下一步的临床设计提供依据。如上提及的特殊给药体系的开发都有一定的基础，前者有普通制剂的基础，后者有已上市的其他特殊给药体系的基础。对于此类制剂的研发思路可以是在掌握自研产品同已上市制剂体内行为的差异的基础上，结合已上市产品的信息，考虑下一步研究工作的设计。故药代动力学研究中需设置必要的对照组，以加强比较。
2．关于受试动物的选择：由于特殊给药给药体系通常取血时间比较长，为了保证测定结果的准确性，建议首选非啮齿类大动物。
3．关于组织分布的研究：药物制成特殊给药体系后，与普通制剂相比，组织分布通常都会发生改变。例如药物被脂质体包封后，如粒径比较大，则主要被单核－巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，在肝、脾和骨髓等单核－巨噬细胞较丰富的器官中浓集。故组织分布研究是药代动力学研究中的重点内容。除常规需观察的组织中浓度外，尚需关注毒性靶器官的组织浓度。如果产品本身设计为肿瘤靶向性制剂，由于荷瘤小鼠和非荷瘤小鼠组织分布可能有所不同，建议选用荷瘤小鼠进行研究，考察中尚需测定肿瘤组织中的药物浓度，以验证是否能达到肿瘤靶向的目的。
4．关于研究结果的分析：鉴于该类制剂研究的思路是通过与普通制剂或已上市的特殊给药体系进行药代行为差异比较的基础上，考虑下一步的安全性研究以及给药方案的调整等，故首先要关注自研产品同对照组药代行为的统计分析。其次要根据对比研究的结果，分析药代行为的差异可能带来的毒性反应的不同，考虑下一步安全性研究的设计（如是否需要进行安全性研究，重点观察器官，研究时间等）以及剂量的调整、给药方案的调整等。
细胞毒类抗肿瘤药制备为特殊给药体系后，可能具有提高肿瘤组织的浓度，降低毒副作用或延长药物作用时间的优势，但是在具体研发过程中，要结合药物临床应用特点、剂量限制性毒性、特殊给药体系的临床前研究结果以及经济成本等因素综合分析此类制剂开发的意义和价值。
以上为我们在抗肿瘤药物评价中的一些初步考虑，欢迎广大研制单位积极反馈意见。

抗肿瘤药物特殊给药体系动物药代动力学研究的考虑

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