有关中药新药非临床与临床安全性评价的几点考虑
许 青 峰
02、11、29
新药的开发是一个逐步进行的研究过程，有关药品安全性需要经过动物试验和临床试验进行评价，非临床安全性研究是进行人体安全性研究的必要前提，在中药新药审评工作中正确认识这两种安全性试验的作用和关系，对于科学评价药品的安全性具有重要意义。
1 非临床安全性试验的意义
对于中药的安全性，祖国医学积累了丰富的有关知识和处理经验，这无疑为我们今天中药新药的安全性评价提供了有利条件，但大量的事实说明，前人的经验并没有穷尽对于已有中药安全性的认识，而在中药新药的研究中，采用了大量新处方，新成分，新工艺，我们无法根据以往的知识经验简单确认新药的安全性，中药新药开发需要重视安全性评价。
任何一个创新药的开发在进入人体试验之前，需要首先进行非临床试验，只有非临床研究结果提示了进行人体研究的必要性、和安全支持的情况下，才可以进行人体试验，这是新药研究需要遵守的伦理。非临床安全性研究是临床安全性研究的必要前提。新药的毒理试验、一般药理试验(安全性药理试验)是新药临床试验前需要进行的研究。
非临床安全性研究的目的包括：寻找毒性靶器官，阐明（描述）靶器官毒性作用的性质、剂量依赖性、毒性与药物体内暴露强度的关系以及靶器官毒性的潜在可逆性。这些研究资料对于估算人体试验的初始安全剂量、确定潜在临床不良反应的监测指标、从安全角度限定人群以及规定禁忌都很重要。非临床安全性研究为将进行的临床试验提供安全支持，同时临床安全性的研究设计有赖于非临床安全性研究提供的资料。
2 两种安全性研究不可偏废
新药非临床安全性研究可以为临床安全性评价提供重要参考，临床安全性评价是新药安全性评价的目的，为受试药可否上市提供直接依据。这两种安全性研究意义除了伦理考虑之外，在药品的安全性科学评价方面各自具有不可相互替代的作用。
虽然临床试验前非临床安全性试验所获取的知识可以提高临床试验的安全性，但由于试验动物与人对试验药物反应种属差异的存在以及安全性试验在方法学、试验条件上的限制，临床前安全性试验结论不能完全预示临床安全性，在中药这种局限性还表现在证候问题上，动物试验较难比较药物用于适应证候与非适应证候的安全性差异。如服用人参皂甙Rg3临床偶见鼻腔出血，分析原因是本品适用于气虚患者，非气虚患者使用后导致“火热上炎，灼伤血络”所致，这种结论较难在动物试验中得出。因而非临床安全性试验结果不能完全排除临床试验所冒风险，不能取代临床安全性研究对药物安全性的评价认识。美国FDA所属药物毒副反应自动系统报告，1970年一年内在美国就有49种新药在临床发现了未曾见过的不良反应。事实上对于药物的敏感性，通常人类高于动物，不少不良反应首先出现在临床，一些不良反应如特异质反应、过敏反应、精神神经症状等很难在动物身上作出预测。有文献报道依据1996年对86篇药物评价报告涉及11115例患者，临床常见45种不良反应中，至少有25种不能通过动物试验确认。正确看待非临床安全性试验对临床试验安全性起的作用，对于重视临床试验风险以及合理设计、评价临床安全性试验有着不容忽视的意义。尽量减低临床试验的安全性风险是临床试验分期进行的主要原因之一，后一期规模较大的临床试验是以前一期规模较小的临床试验的安全性评价为基础进行的。
另一方面，尽管临床安全性研究能发现动物试验未能发现的不良反应，除开伦理意义，在科学客观认识药物安全性上，非临床安全性研究的作用也不能为临床研究取代。如前所述，非临床安全性研究目的在于寻找毒性靶器官，阐明（描述）靶器官毒性作用的性质、剂量依赖性、毒性与药物体内暴露强度的关系以及靶器官毒性的潜在可逆性。由于试验对象是试验动物，为达到上述目的，可以采用损伤性方法获取所需研究数据，包括病理资料，可以是一种有目的设计的主动寻找、作出判断的过程。而临床研究的对象是人，需要按照临床安全性研究原则、根据非临床研究结果以及有关文献设计临床安全性研究方案，但其方法通常是通过对治疗反应的观测进行分析，作出判断。研究对象与研究手段的差别，使得非临床安全性研究在毒性作用的判断、毒性作用对组织病理影响、毒性作用机理的阐述方面常可起到临床安全性研究特别是早期临床安全性研究难以起到的作用。
3 应当重视两种研究间的信息反馈，逐步深化、丰富对受试药安全性的认识
尽管药物非临床安全性研究在为临床研究提供安全信息有其局限性，这并不意味着非临床安全性研究不重要，恰恰相反，强调这种局限性是提醒非临床安全性研究需要不断完善、发展研究方法和研究水平，以为临床提供尽可能全面的安全性信息；是提醒非临床研究结果并不能取代人体安全性评价，不能完全排除临床试验风险，需要在临床研究中保持对安全问题的警觉，进一步科学评价药物的安全性。因此决不应当忽视临床前非临床安全性研究及其评价或降低研究、评价的水准。忽视临床前非临床安全性研究和评价有着惨痛的历史教训，如法国50年代的有机锡胶囊因急性毒性试验周期过短，未能发现神经毒作用，造成207人视力障碍，102人死亡。1966-1977年在日本由于长期毒性试验评价不完善，造成上千人失明或瘫痪。ICH对临床前非临床安全性研究作了如下建议：虽然在临床试验初期，非临床试验资料量相对有限，并不完全，但这些资料应充分阐明在其所支持的临床研究的情况下药物可能出现的潜在的毒性特征。
由于非临床安全性研究在为临床研究提供安全信息方面有其局限性，临床研究中提出的有关安全性问题、发现的非预期不良反应就有可能提示需要进行新的非临床安全性研究，以进一步深化认识受试药物的安全性。临床期间进行的非临床安全性研究结果，可能影响到临床安全性研究方案的调整。新药非临床安全性研究并不是以药物进入人体试验为终点，需要围绕非临床安全性研究目的，回答临床试验面临或发现的新问题；临床安全性研究需要参考非临床研究结果完善研究方案，全面客观评价药物的临床安全性，决定临床试验能否继续或如何进行。因此药物安全性的评价与药物开发过程一样，如ICH文件所说的是在“非临床与临床之间反馈的动态过程”，这是一种符合人类认识事物规律的阐述，新药安全性研究与评价应当重视这种动态过程。
4 在安全性评价中需要重视中药特点
中药新药与化学药有着多方面的不同，在安全性评价中需要重视中药特点，合乎实际地提出问题和解决对策。目前中药新药以复方药居多，其中大部分处方有临床应用经过，或在有临床应用经过的处方基础上发展而成，临床需要在中医理论指导下辨证论治合理使用。在多数情况下中药是有效成分不完全清楚的多成分混合物，药效一般作用缓和，通常具有多靶点、多途径的作用机制，与化学药比较总体来说有较好的安全性。
中药新药的上述特点为认识药物的安全性既提供了有别于化学药的基础，同时也提出了需要研究的问题。人体应用经验对于药物安全性评价显然具有值得重视的实际意义，尤其是具有长期应用经验的处方开发。基于此，我国现行有关法规、规章中制定了有别于化药的安全性试验研究的技术要求，这些规定对于我国中药新药研究的安全性评价发挥了积极作用。对于传统药的上述特点，不仅我国给予重视和区别对待，世界其他国家也对这些特点进行分析，制定不同于化学药的相应技术规定，如欧共体关于传统草药药品部分的修订法令对于有区域内有15年使用以及区域外有30年使用历史的草药的安全性资料提出了不同于化药的相应建议。需要注意的问题是，我们在审评工作中需要结合实际问题，充分考虑具体药物提供资料的实际情况，合理评价药物的安全性，不能简单化。另一需要注意的问题是现行法规规章在关注中药特点方面，尤其是针对不同情况的中药新药安全性研究制定恰当规定方面，是否已经尽如人意，需要认真总结既往经验，在科学调研基础上加以分析，寻找问题，不断完善、革新，以更好地促进中药新药研制健康发展。
综上，中药新药非临床与临床安全性研究目的一致，而研究对象、方法、实施时序等要求不同，对于评价药物安全性各自起着重要作用，对于一个新药的安全性认识常需要在非临床与临床之间反馈的动态过程中不断深化和渐臻全面。中药安全性有着自己的特点，在中药新药的安全性评价中我们应当注意结合具体情况，注意具体审评的中药自身可能具有的特点，按照药物安全性认识的一般规律作出综合考虑，客观地作出评价，恰如其分地提出审评结论。建议在科学调研基础上，不断研究中药新药安全性评价的技术法规，加以完善、革新，以更好地适应中药特点，促进中药新药研制的健康发展。
类别:审评一部
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