非临床药代动力学研究在新药研发与评价中的作用

审评三部孙涛

摘要：本文从非临床药代动力学研究的时间性和与其他研究的关联性的角度，阐述了非临床药代动力学研究在新药研究与开发中的重要作用，旨在拓展研究的思路、提高研究的价值。
关键词：非临床药代动力学新药研发与评价

非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。非临床药代动力学研究在新药的研发与评价中起着非常重要的作用。主要表现在以下方面：
一、非临床药代动力学研究贯穿于新药研发的整个过程
新药的研究与开发包括药物发现、药理毒理研究、临床试验等阶段，而非临床药代动力学研究在每个阶段都有所体现。
首先，在新药筛选和设计的初期，得到了一系列候选化合物之后，除了要通过简单的药效学试验考察其药效活性大小、通过简单的毒理试验（如LD50测定）考察其毒性大小作为筛选的依据之外，还要考虑药代动力学方面的因素。例如是否容易转运到药效作用部位（如中枢神经系统用药应能通过血脑屏障）、是否有合适的半衰期、口服吸收是否良好（以选择合适的给药途径）等。代谢途径是否复杂也会成为决定是否进一步开发的考虑因素，因为代谢途径复杂的药物将增加不同种属及不同人群间的药效与毒性的不可预测性，给进一步的开发带来困难和风险。不同的取代基团可能引起不同的生物转化，我们可以通过定向结构改造来改变药物的药代动力学特征，使其更有利于临床应用。因此在新药筛选当中可选择一些有可能成为候选药物的代表性化合物用少量动物或体外试验系统（Caco-2细胞模型、体外肝系统等）进行部分药代动力学研究，以初步提示它们的代谢性质。
动物体内药代动力学研究是药理毒理研究的重要组成部分，也是非临床药代动力学研究的主体，在临床前提供了最大量的药代信息，来支持新药的评价和进一步开发。
对于创新药，临床前要进行代谢方面的研究，特别是作为前药的药物，由于在体内产生药效和毒性的是其活性代谢物，临床前需要对其活性代谢物的结构、量、代谢途径等进行深入细致的研究。但对于以代谢消除为主的药物，其代谢的目的仅仅是消除，代谢物不具有生物活性，考虑到代谢研究的复杂和艰巨，部分研究（如代谢物的定量）可在临床期间完成。对代谢酶的影响、药物相互作用等研究，根据药物的具体情况，有些研究可在临床前完成，有些也可在临床期间完成，并且需要结合临床研究的一些结果进行试验设计和综合评价。例如在人体药代动力学研究中若发现有明显的种族差异，或与动物研究结果有种属差异，可能需要返回来进行代谢途径和代谢酶的研究，为临床试验结果提供合理的解释；如果在III、IV期临床试验中发现所开发的品种与联合使用的其他药物有相互作用，可能需要返回来考察药物对代谢酶的诱导或抑制作用、药物与蛋白结合的竞争或抑制等。
二、非临床药代动力学研究在新药的研发与评价中起着重要的桥梁作用
非临床药代动力学与制剂学、药效学、毒理学和临床研究是密切联系的，通过这些联系，把这些分支学科结合在一起，形成新药研发与评价的大学科。
首先，非临床药代动力学研究是制剂学研究的主要依据和工具之一，进行剂型选择时也要考虑药代因素，如口服吸收不好、首过效应明显的药物不适合作成口服制剂。可以通过药代比较研究（生物利用度或生物等效性）来考察制剂处方和工艺的合理性。例如可通过局部吸收研究考察皮肤给药制剂处方中促渗透剂含量的合理性；通过动物体内药代动力学比较研究（与常释制剂或已上市缓释制剂比较）来初步考察缓释制剂处方工艺的可行性等。另一方面，剂型特征、具体制剂所使用的辅料、制备工艺等也是影响药代的重要因素。因此也可以通过制剂学手段改变药物的某些药代性质，使其更符合临床用药的需求。
在药效学方面，非临床药代动力学研究可提供药物浓度与药效的关系（PK/PD）；说明药效反应的种属差异在药代方面的原因；提供药物分布与药效的关系；解释不同给药途径与药效的关系。
在毒理学方面，非临床药代动力学研究可提供药物浓度与毒性反应的关系（毒代动力学研究范畴）；提示可能毒性靶器官，例如在组织分布研究中发现骨髓蓄积，则应考虑骨髓可能是毒性靶器官，在后续毒理试验中要相应增加对造血功能、血细胞形态学的考察指标；代谢产物研究可能提示毒性作用机制，例如大剂量对乙酰氨基酚可导致肝坏死，代谢研究发现对乙酰氨基酚的主要代谢产物是羟基化产物，该羟基化产物与谷胱甘肽结合而解毒，但在过量的情况下，剩余的羟基化产物还会与肝细胞内的酶和调节蛋白结合，从而导致肝损伤。
非临床药代动力学研究得到的药代动力学参数（如半衰期）、代谢信息（代谢途径、产物、酶等）可为设计和优化临床研究给药方案提供有关依据。
由此我们可以看出，新药的非临床药代动力学研究不是一门孤立的学科，在进行研究时不能闭门造车，要对品种有比较全面的了解，根据品种本身的特点、立题依据和已完成的其他研究结果综合考虑，目的明确地进行试验设计。对研究的结果也要站在综合评价的高度，找出与立题依据、药学、药效学、毒理学或临床研究的关系，为进一步的开发提供更多有价值的信息。

非临床药代动力学研究在新药研发与评价中的作用

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