对免疫抑制剂预防肾移植术后急性排斥反应临床评价的讨论

审评四部七室王涛、高晨燕、左晓春

在实体器官移植领域，有效防治对器官的排斥反应是器官移植成功与否的关键。药物防止排斥反应有两个方向，一个是有效诱导免疫耐受，一个是使机体处于免疫抑制状态。尽管诱导免疫耐受可能是器官移植的未来，但目前的主要手段依然是免疫抑制。研发新型免疫抑制剂和探索合理免疫抑制剂用药方案，是提高移植器官远近期疗效的关键。
国内使用的防治器官移植后排斥反应免疫抑制剂，主要依赖国外进口以及后来国内的仿制。目前，由于用于该适应症药物在国内未进行过系统的临床评价，进口及仿制品种的说明书均采用国外同品种说明书的做法。据国内一些器官移植中心介绍，在使用这些免疫抑制剂时，普遍发现说明书中推荐的剂量偏高，客观存在治疗过度情况。在免疫抑制剂可能存在着种族敏感性和医疗实践的差异，照搬国外的用法用量存在着治疗不当的风险。
为保证该适应症患者在临床实践中能接受到恰当的免疫治疗，就包括生物等效性在内的临床试验如何要求问题，CDE于2007年12月20日组织肾移植专家、药代动力学专家和实验室专家进行了讨论，并形成了初步共识。CDE于2008年1月3日对讨论情况进行了梳理。
1、会议讨论情况
1.1 预防肾移植术后急性排斥反应药物特点
目前，临床应用的免疫抑制剂有三大类，包括糖皮质激素、小分子药物和蛋白质药物。
1.1.1 糖皮质激素，作为基础治疗，其免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子,影响T细胞激活和黏附。大剂量进行冲击治疗时,还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡,以达到快速有效地抑制免疫作用。国内外医疗实践中存在用量差异，与国外比较，国内激素用量可能较大。
1.1.2 小分子免疫抑制剂为重要的一线药物，大部分衍生于微生物产物,在临床耐受浓度范围内与靶目标的结合不会达到饱和状态,表现为效应与浓度呈一定相关性。就已上市的多个免疫抑制剂，普遍存在治疗窗窄情况，而且有些品种还属高变异药物，一般需要进行治疗药物浓度监测（TDM）和剂量调整。
1.1.3 蛋白类药物包括清除性蛋白免疫抑制剂和非清除性蛋白抑制剂，清除性蛋白免疫抑制剂为破坏T细胞和(或)B细胞的抗体。T细胞清除常伴细胞因子释放,导致严重的全身症状,出现首剂效应。非清除性蛋白抑制剂为单克隆抗体或嵌合蛋白，作用靶目标蛋白仅在免疫细胞上表达,很少触发细胞因子释放因而非免疫毒性低。
1.2 预防肾移植术后急性排斥反应适应症特点
实体器官移植术后急性排斥反应的预防，是器官移植领域免疫抑制药物研发最常采用的适应症平台。对于该适应症，理想目标为：①增高患者和移植物存活率；②降低排斥反应发生率；③控制感染和淋巴瘤的发生率。
与其他适应症相比，该类适应症有如下特点：
①有严格的治疗窗。从免疫学角度，既要求特异地抑制抗移植物免疫反应，又要求机体保存对微生物的免疫能力。从治疗学角度，既要求促进移植受者及移植物存活，又要求减少不良反应(肿瘤、感染或其他)。在治疗窗内，诱导期免疫抑制剂量宜大，维持期减量维持。
②一般采用联合用药。器官移植术后急性排斥反应机制复杂，应选择作用机制互补、没有毒性叠加或潜在不良相互作用的药物联合应用。
③一般采用个体化用药：临床实践中需要根据病人情况采用个体化治疗方案；再次移植及致敏患者剂量大，老年及亲属供体剂量小。
④现有上市免疫抑制剂治疗窗普通较窄。
⑤存在着中外医疗实践差异，如国外激素用量较小而国内普遍偏大等。
⑥可能的种族差异。
1.3 国内外临床试验存在差异
1.3.1 国内外临床试验目的
国外用于预防实体器官移植免疫抑制的临床试验，其目的在于两个方面，一是观察研究药物的疗效与安全性，一是观察联合用药方案的疗效与安全性。国外临床试验较为系统。
国内该领域尚无自由知识产权药物，临床用药主要依赖于进口，以及随后的国内仿制。国内该适应症领域所进行的临床试验，主要为验证性临床试验。
1.3.2 国内外临床试验现状
境外药物在申请进口时，一般未对国内临床用药实践现状，以及可能存在种族的差异予以充分考虑，所进行的临床试验大都是国外糠至俅彩匝榈闹叵郑话忝挥性诠诮辛啃Ч叵档牧俅彩匝椋膊辉诠诮幸┐ρ匝椤Ｆ浣峁牵薹ㄐ纬墒屎瞎谑导实闹泄嫠得魇椤Ｔ诠诹俅彩导校瞻峁馑得魇橐丫没颊叱惺芰擞芍瘟撇坏保饕敲庖吖鹊纫鸬陌踩苑缦铡?lt;BR> 国内该类制剂的仿制，医学方面技术要求为进行生物等效性试验。该类药物治疗窗有严格要求，且部分免疫抑制剂为高变异药物。目前，国内生物等效性研究现状为：仅进行空腹状态下生物等效性试验；对于高变异药物没有在生物等效性技术上加以考虑；等效性限度也较宽，受试制剂与参比制剂AUC0→t比值的90％置信区间应在80％～125％范围，Cmax比值的90％置信区间应在70％～143％范围。国外免疫抑制剂生物等效性技术要求较高。以美国FDA为例，对于免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司、西洛莫司、吗替麦考酚酯等，要求进行空腹与进食两种状态下的生物等效性试验，其等效性范围受试制剂与参比制剂AUC0→t比值和Cmax比值的90％置信区间均应在80％～125％范围。加拿大对于治疗窄的药物也有较严格的技术要求，其等效性范围为90％～112％。由于国内生物等效性技术要求不高，与进口同品种互换是存在风险。
2、对临床试验技术要求的初步讨论
2.1 对于仿制进口品种生物等效性技术要求
基于上述，应对仿制该适应症药物的生物等效性进行严格要求，以保证与原创品种的可替换性，具体有以下考虑可供参考：
①建议进行空腹和进食两种状态的生物等效性试验。
②受试制剂与参比制剂AUC0→t比值和Cmax比值的90％置信区间应在80％～125％范围。
③受试者一般应选择健康志愿者，如不能在健康志愿者进行，在控制干扰因素基础上也可选择病人。
④对于高变异药物，需要与相关专家商定解决办法，如增加受试者数量，提高试验的样本量，如试验设计采用重复交叉设计等，对于此类特殊适应症药物，一般不考虑调整显著性水平或放宽等效性判断的限值范围。
2.2 对于进口品种临床试验技术要求
由于预防肾移植术后急性排斥反应适应症的特殊性，基于国内患者利益考虑，境外品种在申请进口国内时，应考虑到中国临床实践的现状与可能的种族差异。
就药代动力学技术要求，理论上不仅应获取拟进口药物在国人的药代动力学特征，而且为了更好地指导临床用药，所有可能临床用药的人群，都应有必要的药代动力学参数。建议在进行药代动力学研究时：①研究内容包括多剂量单次给药和临床拟用剂量重复给药，以获取拟进口药物完善的药代动力学特征。②应进行患者的药代动力学研究，利于上市后指导临床实践。③特殊人群药代动力学研究，可以在上市后进行。
就临床试验技术要求，期望通过临床试验探索出适宜国人的用法用量和用药方案，一般应进行剂量探索性临床试验，以及适合中国人的合适剂量的疗效确证性试验。
以上为根据CDE与相关专家讨论情况整理，供讨论交流。

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