也谈说明书的制定与修订

审评三部  李娅杰 赵德恒 胡晓敏

    近期关于0.1％双氯芬酸钠滴眼液修订说明书的补充申请较多，其修订内容主要为适应证和用法用量。在重新合理认识修订该品种的说明书及审评要点的制定过程中，对国内外该品种上市情况及各国说明书内容进行了调研，由此对说明书的修订有了一些认识，现以该品种为例简单谈谈体会。
背景资料
        0.1％双氯芬酸钠滴眼液最早由法国Laboratoires Ciba Vision Faure（现属于诺华公司）研制，目前已经在美国（1991年）、英国、法国、德国、澳大利亚、加拿大、瑞士、南非、新加坡、香港、日本（1988年）等多个国家上市。在我国该品种属于已有国家标准品种（标准编号WS1-（X-059）-2002Z）。
一、适应证及用法用量
1、国外批准的适应证及用法用量
0.1％双氯芬酸钠滴眼液在各国上市的说明书中适应证和用法用量差异较大，主要国家上市近期说明书适应证及用法用量简述如下（除日本上市产品外，其他国家产品均为诺华公司出品）：
（1）美国上市品种（商品名VOLTAREN）：适应证为“用于白内障手术后炎症的消除及用于暂时缓解角膜屈光术后患者的疼痛及羞明”用法用量为“白内障手术：手术后24小时至2周内手术眼使用，一次1滴，一日4次；角膜屈光术：术前手术眼点眼1-2滴，术后15分钟内点眼1-2滴至术后3天内每日4次，每次1-2滴”。
（2）日本上市品种：适应证为“主要应用于白内障摘除术后的炎症消除及并发症的预防及治疗”，用法用量“手术前使用4次（术前3、2、1和0.5小时各滴眼一次）、手术后1天3次，每次1滴”。
（3）英国上市品种（商品名VOLTAROL）：①抑制白内障手术中缩瞳反应（术前2h内点眼4次，每次1滴）；②抑制眼手术后炎症反应（每日4次，每次1滴，连续28天）；③用于近视眼PRK术后眼部疼痛及不适（术前点眼2次，每次1滴，术后5分钟内点眼2次，每次1滴，而后24h内醒时每2-5h点眼1次，每次1滴）；④缓解眼部急性创伤后因上皮缺损造成的疼痛（每日4次，每次1滴，连续2天）；⑤控制青光眼的氩激光小梁成形术后炎症（术前2h点眼4次，术后一天4次，连用7天）；⑥缓解季节性过敏性结膜炎的眼部症状体征（需要时一天4次，一次1滴，无疗程限制）；⑦斜视术后炎症和不适的控制（共用药4周，第一周，一天4次，一次1滴， 第2周一天3次，一次1滴，第3-4周一天2次，一次1滴）；⑧用于近视眼RK术后眼部疼痛及不适（术前点眼1滴，手术后即刻点眼1滴，而后一天4次，连用2天）。
（4）瑞士上市品种（商品名VOLTAREN）: ①预防和治疗白内障及人工晶体术后黄斑囊样水肿；②抑制白内障术后或其他眼科手术后炎症反应；③用于前眼部无菌性炎症（如非感染性结膜炎）；④缓解眼部创伤后炎症；⑤缓解眼部手术（如近视眼PRK、RK术）后眼部疼痛。用法用量为：①眼部手术及其并发症的治疗：术前3h内点眼5次，每次1滴，术后每日3-5次，每次1滴；②眼部手术疼痛的治疗：术前30-60min内点手术眼1滴，术后10min内点眼1-2次，每次1滴，而后每日4次，每次1滴，连续2天；③其他适应证：据病情每日4-5次，每次1滴。用药疗程一般不超过几周。
2、micromedex记载的用途及其用法用量
（1）抑制白内障手术中缩瞳反应：术前2h内点手术眼4次；
（2）消除白内障术后炎症：手术后24h点眼，每天4次，持续28天；
（3）缓解角膜激光手术后的疼痛：术前1h内点眼2次，手术后连续点眼2次（间隔5min），而后每2-5h点眼1次直至24h；
（4）创伤后疼痛：一天4次，一次1滴，连续2天；
（5）斜视手术后抗炎：共用药4周，第一周，一天4次，一次1滴， 第2周一天3次，一次1滴，第3-4周一天2次，一次1滴；
（6） 青光眼的氩激光小梁成形术后炎症的控制：术前2h点眼4次，术后一天4次，连用7天；
（7）角膜屈光手术后缓解疼痛及不适：手术后即刻点眼1滴，而后一天4次，连用2天；
（8）季节性过敏性结膜炎：需要时一天4次，一次1滴。
3、国内目前上市品种的适应证及用法用量
国内目前上市品种的适应证及用法用量不一致，经检索主要包括以下3种：
（1）用于眼科手术后非细菌性炎症的治疗。术后第一天开始用药，每日4次，每次2滴。
（2）主要应用于白内障摘除术后的炎症消除。1次1滴，白内障术后24小时开始用药，1日4次，持续用药2周。
（3）用于治疗葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎，抑制角膜新生血管的形成，治疗眼内手术后、激光滤帘成形术后或各种眼部损伤的炎症反应，抑制白内障手术中缩瞳反应；用于准分子激光角膜切削术后止痛及消炎；春季结膜炎、季节过敏性结膜炎等过敏性眼病，预防和治疗白内障及人工晶体术后炎症及黄斑囊样水肿，以及青光眼滤过术后促进滤过泡形成等。用法用量：一日4～6次，一次1滴；眼科手术用药：术前3、2、1和0.5小时各滴眼一次，一 次1滴。白内障术后24小时开始用药，一日4次，持续用药二周；角膜屈光术后15分钟即可用药，一日4次，持续用药三天。
二、安全性信息
1. 国内批准的说明书注明的不良反应（包括以下3种版本）
（1）眼局部不良反应：大量的临床试验报导，15%的患者在应用双氯芬酸钠滴眼液时有短暂的刺痛感和灼烧感，在白内障的临床试验中，接受双氯芬酸钠滴眼液治疗的患者大约有28%会导致角膜炎，并且绝大多数病例发生在药物治疗前期，15%的患者会引起眼内压升高，大多数病例发生在手术后和药物治疗前期。另外还会引起其它的眼疾病，比如眼房反应及眼睛过敏。全身不良反应：1%的患者在应用双氯芬酸钠滴眼液及0.5%的患者在应用安慰剂时会出现恶心和呕吐。对照组与安慰剂组的病毒感染率均≤1%。
（2）偶见胃肠道系统反应，如上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹泻、腹胀、消化不良等；偶见中枢神经系统反应，如头痛、头晕等；偶见皮疹及肝酶ALT，AST升高；偶见眼部过敏、刺激、眼部异物感、眼部痒感、结膜水肿、眼睑水肿。
（3）滴眼有短暂烧灼、刺痛、流泪等，极少数可有结膜充血、视物模糊。不足3％患者可出现乏力、困倦、恶心等全身反应。
2. 国外说明书注明的不良反应（以美国批准的说明书不良反应信息较全）
（1） 美国批准的说明书
上市后经验：上市后出现的不良反应（具体频率不详）包括角膜糜烂、角膜穿孔、角膜变薄、角膜溃疡、角膜上皮缺损以及点状角膜炎。
眼局部不良反应：大量的临床试验报导，15%的患者在应用双氯芬酸钠滴眼液时有短暂的刺痛感和灼烧感，在白内障的临床试验中，接受双氯芬酸钠滴眼液治疗的患者大约有28%会导致角膜炎，并且绝大多数病例发生在药物治疗前期，15%的患者会引起眼内压升高，大多数病例发生在手术后和药物治疗前期。在角膜切削术的临床试验中，约30％患者出现流泪。≤5％的患者出现视物异常、眼内压急性升高、视物模糊、结膜炎、角膜色素沉着、角膜水肿、角膜混浊、角膜损伤、流泪、眼睑水肿、充血、虹膜炎、眼部搔痒、易激惹、泪液分泌异常及眼局部过敏反应。
全身不良反应：≤3%的患者出现腹痛、乏力、寒颤、头昏、颜面水肿、发热、头痛、失眠、恶心、疼痛、鼻炎、病毒感染和呕吐。
（2） 日本说明书：角膜溃疡、角膜穿孔、角膜糜烂、点状浅表角膜炎、眼疼痛、眼痒感、眼干、感染、出血时间延。
3. 国内外上市后经验
经检索CHKD期刊全文数据库，国内未见关于本品的不良反应报道。
经查，双氯芬酸眼用制剂国外应用有特殊意义的不良反应为具有角膜毒性。双氯芬酸滴眼液可导致角膜/结膜溃疡、角膜/巩膜软化及穿孔，特别是白内障手术后，另外还有角膜炎报道。
认识及体会
    分析0.1％双氯芬酸钠滴眼液的背景资料，主要有两方面体会：
    一方面，从该产品各国上市的说明书可以看出：在不同的药政管理体系下，基于不同的管理要求及国情，同一品种的说明书可能在不同国家有不同的内容（包括适应证和用法用量），即使同一公司产品也是如此。
鉴于此，笔者以为注册申请人在制定和修订品种的说明书时，仅参考某个国家上市品说明书是不可取的，应在尽可能全面地调研品种在各国上市情况、各国说明书内容、品种完成的规范临床研究及上市后应用信息前提下，在正确分析不同国家药政管理要求、临床应用现状及其与我国药政管理要求、临床应用的异同基础上，结合法规要求及品种在我国完成的临床研究的内容，合理确定适应证、用法用量等项重大内容；同时包含的安全性信息应尽量全面，不但应包含国内临床研究中发现的问题，还应包含多国说明书中体现的安全性信息及品种上市后出现的安全性信息。
    例如：笔者在审评某进口局部应用品种时发现，注册申请人仅依据出口国说明书制定了该品的进口说明书，确定单次用量为A，且申报资料未提供其他主要国家上市信息及说明书内容。经检索发现，该公司产品在另一国家批准的说明书中单次用量为较小的剂量B，同时注明由于A剂量和B剂量在有效性上无差异，但在系统暴露上B小于A，故从安全性角度考虑不推荐使用A剂量。那么，对于该品种进口后用法用量应如何确定？相信在没有相应信息之前轻率确定是不合理的。
    另一方面，分析我国现状，由于多种原因造成同一品种不同厂家的说明书在适应证和用法用量等重要方面可能不同，且安全性信息很少更新。而从正确指导临床用药角度出发，在国内同一产品使用一个说明书（起码在适应证和用法用量方面应一致）是必须的；另外，为确保临床安全用药，产品说明书中的安全性信息也应及时更新。这提醒我们在说明书制定、修订的管理上应建立相应的体制，不但要及时对上市品种说明书进行统一，同时也应对上市品种说明书及时进行梳理。

    总之，上述例子反映了说明书制定及修订应有系统性，且应设立相应的管理体制。在符合国家药政管理要求基础上制定并修订，制定并修订过程中应广泛收集资料，全面体现安全性信息。

参考文献
1. 美国0.1％双氯芬酸钠滴眼液（VOLTAREN）说明书
2. 日本0.1％双氯芬酸钠滴眼液（Diclostar）说明书
3. 英国0.1％双氯芬酸钠滴眼液（VOLTAROL）说明书
4. 瑞士0.1％双氯芬酸钠滴眼液（VOLTAREN）说明书
5. micromedex
6. 国家药品标准化学药品说明书汇编第4册收载的0.1％双氯芬酸钠滴眼液说明书
7. Reid ALA, Henderson R. Diclofenac and dry, irritable eyes. Med J Aust 1994; 160: 308.
8.  Lin JC, et al. Corneal melting associated with use of topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs after ocular surgery. Arch Ophthalmol 2000; 118: 1129-32.
9.  Congdon NG, et al. Corneal complications associated with topical ophthalmic use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Cataract Refract Surg 2001; 27: 622-31.
10.  Guidera AC, et al. Keratitis, ulceration, and perforation associated with topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ophthalmology 2001; 108: 936-44.