中药注射剂药理毒理研究技术要求沿革及最新要求特点

审评二部张晓东

为科学规范和指导中药、天然药物注射剂的研究工作，国家食品药品监督管理局于2007年12月6日发布了最新的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》。该版技术要求涵盖了中药、天然药物注射剂新药、仿制、改剂型、改给药途径及补充申请等不同注册申请情况在立题依据、药学、药理毒理和临床等各方面的具体技术要求。这些技术要求的提出，立足于对药物研究客观规律的认识并结合了当前中药、天然药物注射剂研究的实际情况和存在的问题，倍受业界所关注。总体上看，较原有的中药注射剂研究技术要求，本版技术要求在诸多方面均有了进一步的提高。本文拟从回顾中药、天然药物注射剂药理毒理研究技术要求的历史沿革入手，对新版技术要求中关于药理毒理方面技术要求的主要变化和特点做一浅要分析，以飨读者。
一、中药注射剂药理毒理研究技术要求的历史沿革和进展情况
自1985年我国颁布《药品管理法》以来，我国发布的首版具体到中药注射剂研究的技术要求是卫生部于1993年颁布的《中药注射剂研制指导原则》。该指导原则要求中药注射剂的药理毒理研究分别按1992年卫生部颁布实施的“新药审批办法《有关中药部分的修订和补充规定》”的附件四：“药理研究的技术要求”和附件五：“毒理研究的技术要求”以及1985年颁布的《新药审批办法》附件五：“新药药理、毒理研究的技术要求”的有关规定进行；有关的制剂安全性试验要求参照该指导原则后附的附件一：《有关安全性试验项目及要求》进行。这些“要求”在具体内容方面基本涵盖了非临床药效学、急性毒性、长期毒性、一般药理、药代动力学、特殊毒性等各方面的研究原则。但总体上分析该《中药注射剂研制指导原则》，其在中药注射剂药理毒理研究方面要求的提出主要是基于在当时条件下对中药注射剂的认识和理解。在现在看来，其在药理毒理研究方面的要求广度和深度存在较大的局限性，有关研究项目和观察指标的全面性、科学分析要求和综合评价等方面尚有明显的不足。
1999年11月12日，国家药监局发布了《中药注射剂研究的技术要求》。该技术要求在中药注射剂药理毒理研究方面要求执行当时一起发布实施的《中药新药药理毒理研究的技术要求》及该技术要求后附的附件一《有关安全性试验项目及要求》。该版技术要求在药理毒理研究方面的框架基本沿袭了1993年版的《中药注射剂研制指导原则》，但在一些具体的试验项目和评价要求方面有了较大的提高，并在药效学研究要求方面提出了“中药注射剂需与其口服给药途径比较作用强度和时效关系等”的要求。
上述技术要求为我国中药注射剂的研究和开发，起到了较好的指导和规范作用。尤其是1999年国家药监局发布的《中药注射剂研究的技术要求》，许多内容均较为科学合理。但上述两版技术要求中也有些内容和保证注射剂安全有效的要求尚有一定距离。随着对中药、天然药物研究和认识的进一步深入，原来的中药药理毒理研究技术要求越来越显示出其局限性。鉴于此，国家食品药品监督管理局在2005年发布了有关中药药理毒理学研究的5个指导原则，内容分别涉及急性毒性、长期毒性、一般药理学、免疫毒性及刺激性与溶血性研究等5个方面，并于2006年和2007年初分别发布了关于药物生殖毒性、遗传毒性以及依赖性研究的三个技术指导原则。这8个指导原则基于当前国内外对于药物非临床安全性研究评价的认识，结合中药、天然药物的特点以及我国的实际国情，对中药、天然药物相关的安全性研究要求进行了具体的规范，并将中药、天然药物注射剂有关方面研究的要求灵活的涵盖其中。应该说，上述8个指导原则对中药、天然药物，包括其注射剂的非临床安全性研究起到很好的规范和指导作用。但纵观各指导原则，内容仅局限于非临床安全性研究方面，且重在对具体研究内容和细则的具体深入和规范，未能特别地针对中药、天然药物注射剂的特殊性和特点及其当前面临的问题，在总体药理毒理研究，尤其是相关立题依据方面提出明确而系统的要求。
新版中药、天然药物注射剂基本技术要求的修订工作被提上议事日程，主要是基于当前中药、天然药物注射剂研究面临的实际问题以及中药注射剂在临床应用过程中遇及的巨大挑战，同时也为系统地梳理和归整原分散于各技术指导原则中有关中药注射剂研究的技术要求提供了一次很好的机会。经过相关部门的努力，在广泛征求社会各界意见和综合各相关机构及专家的建议后，最新的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》于2007年12月6日发布实施。就药理毒理研究方面的技术要求而言，本版要求较以往两个版本有了较为明显的提高，而相对于后期发布的各非临床安全性研究技术指导原则，本版技术要求则更为系统明确，更具针对性。
二、新版中药注射剂研究技术要求和原技术要求比较，在药理毒理研究要求方面的特点和变化
如前所述，新版技术要求相对于1993年和1999年两个专门针对中药注射剂的技术要求，在各方面的要求上均有了明显的提高；而相对于目前零散地分布于各相关技术指导原则中的要求，最新的中药、天然药物注射剂基本技术要求则在药理毒理研究方面进行了系统梳理和归整，因而更为明确和系统，更具针对性。新版的技术要求结合先前已有的各具体的指导原则，对立题依据（包括组方合理性、非临床药效和安全性优势、药代动力学研究）、非临床有效性研究和非临床安全性评价等方面的要求进行了明确。具体体现在以下几个方面：
1、除从单一药材中采用同一工艺提取的以外，其他多成份制成的注射剂和有效成份制成的复方注射剂要求进行组方合理性研究；
2、与相同处方的口服或其他非注射给药途径的制剂进行非临床药效比较研究；
3、复方注射剂，如处方中包含已上市注射剂的处方，且两者功能主治基本一致，要求在非临床药效学和安全性研究中增加和已经上市注射剂的对照比较研究；
4、多成份制成的注射剂需要进行药代动力学探索性研究；
5、处方组成中如含有首次用于注射给药途径的原料，需要提供遗传毒性、生殖毒性等试验资料，必要时还需提供致癌性试验资料；
6、急性毒性试验需采用啮齿类和非啮齿类两种动物；
7、辅料用量超过常规用量，应提供非临床安全性试验资料或文献资料；如使用了未经国家局按注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，必要时提供相关的非临床安全性试验资料或文献资料。
其中前4条，集中反映了对于将中药、天然药物开发成注射剂的“必要性”和“合理性”的考虑，即强调了中药、天然药物注射剂开发的立题依据。对于将中药、天然药物开发成注射剂，注重其立题依据，重视其“必要性”与“合理性”的衡量验证和评估，是本版中药注射剂研究技术要求的突出特点之一。这种重视是基于对注射给药可能潜在的较大安全隐患的担忧，也是出于对注射给药有别于中药传统用药途径而导致的在药效、药代、安全性方面差异的考虑。应该说，这种重视是有其必要性和科学性的。中药、天然药物注射剂的给药途径不同于传统剂型，大多数情况下，传统用药经验对注射剂的处方（配伍和配比）及临床使用方法确定的指导作用有限。故需要有相关的药效学及毒理学、药代动力学等研究结果来支持和确定上述决策内容。同时，根据临床用药安全、有效、方便的原则，注射给药途径应该是解决口服等其他非注射给药途径不能有效发挥作用时的剂型选择，因此在立题方面需要全面衡量和评估其“必要性”和“合理性”。另外，要求新开发的中药、天然药物注射剂和已经上市的相同给药途径、同类功能主治、处方“类似”的注射剂比较，有其有效性或安全性等方面的优势或特色，这应该是以往中药注射剂研究和一直以来其他给药途径中药制剂研究未做强行要求的。
后3条要求和原技术要求比较均有了明显的提高。如对于“三致”试验的要求，原来主要限于有效成份制剂、含毒性药材制剂以及部分特殊适用人群制剂；对于急性毒性试验，原来只是建议中药注射剂一般需要采用非啮齿类动物进行；对于注射剂辅料，原来并未在非临床安全性方面做出明确的规定。这些要求的明确和提高，充分反映了是对中药、天然药物注射剂安全性评价的重视和规范。注射给药，尤其是血管注射给药制剂，对其安全性的担忧比其他非注射给药制剂要大。特别是多成份制成的注射剂，有些制剂中尚有较大比例的未知成份，其安全性评价更需引起充分重视。这种担忧和考虑和当前中药注射剂在使用过程中面临的实际问题以及本版技术要求起草背景是密切相关的。
另外，在技术要求的标题措辞上，可以看到增加了“基本”一词。看似简单的一个词，却蕴含着深刻的内涵和变化。在“技术要求”前加上“基本”两字，体现了对《技术要求》的定位，即该技术要求是在中药、天然药物注射剂研究过程中的一个“基础底线”，在这样一个基础之上，提倡和鼓励对中药、天然药物注射剂进行主动深入研究和创新性研究，以研制出更为有效、安全、质量可控，且能在临床使用中充分获益的注射剂新药。
最新发布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》可能在药学、临床等各方面均有显著的特点和变化。本文只是通过相关历史沿革的回顾，仅对其药理毒理研究要求方面的特点和变化进行浅要的分析，希望能为相关工作提供一点参考。

中药注射剂药理毒理研究技术要求沿革及最新要求特点

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