包含非强制性建议

卡培他滨生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可以使用任何另一种方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

活性成分：

卡培他滨

剂型/用药途径：

片剂/口服

推荐的研究方案：2个：

基于BCS的豁免或体内实验

I.基于BCS的豁免：

如果申请豁免该产品的体内试验，请提供关于高溶解性，高渗透性和快速溶出的相关文件，具体细节见《Waiver of In-Vivo Bioavailability and Bioequivalence for Immediate – Release Solid Oral Dosage Forms Based on the Biopharmaceutics Classification System》。同时可以使用参比药品标签上的信息。同行发表的文章可能不含有管理部门对研究的质量作出判定所需的详细信息，。对于豁免申请的接受性仅通过提交的数据判定。

II.体内试验：

1．研究类型：餐后

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：500 mg

受试者：癌症患者已经接受稳定的每日两次剂量的给药方案（如1250mg/m²，每天两次，相当于2500毫克/m²的每日剂量，给药两周，休息一周共三周的给药周期)。

附注：在对一种细胞毒性药物如卡培他滨进行生物等效性研究之前，需要提交生物新药申请（Bio-IND)。见（21 C.F.R§320.31)。

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待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的卡培他滨

生物等效性评价依据（90% CI）：卡培他滨

体内试验的豁免要求：150 mg的规格符合以下条件的可以申请豁免：（i）规格为500 mg时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有规格的体外溶出试验数据可接受（iii）所有规格的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样次数：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数由对申报资料的审评情况确定。

关于生物等效性研究的附注：

研究期间应该给每位患者建立各自的卡培他滨给药方案，给药的剂量应为500mg的倍数。患者在两个给药阶段各自服用的剂量应该相同。研究完成后，患者应继续进行目前的卡培他滨片治疗方案。由于研究中的每个患者都会接受不同剂量的药物，所以剂量应该包括在统计模型中。不推荐对不同剂量方案的剂量正常化校正。

由于卡培他滨及其代谢产物半衰期短（＜1小时），试验药品和参比制剂可能要连续两天给药。如果连续两天给药，试验药品和参比制剂应在每天同一时间服用，如第1天（研究阶段1）和第2天（研究阶段2）都在早上（或都在晚上）服药。由于患者每天接受两次给药方案，在两个阶段之间患者应接受常规剂量的卡培他滨治疗。用于两个阶段之间的药物不必与第一个研究期间使用的药物相同，而是可以与病人目前使用的给药方案相同。

申请人可考虑使用评价标准做适当比例调整的平均生物等效性方法作为现有证据，表明这是一种高度可变的药物/产品。使用这种方法时，请提供在生物等效性评价参数的高变异的证据，AUC或Cmax（即内变异> 30%）关于此方法的相关信息，请参阅Haidar et al., Bioequivalence Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products, Pharm. Res. 25:237-241 (2008)。也可以参考孕酮胶囊生物等效性试验指导意见。

为避免严重不良反应事件，孕妇和老年癌症患者（＞80岁）、伴有冠状动脉疾病史、接受华法令合并治疗、二氢嘧啶脱氢酶缺乏症的癌症病人，不能做为受试者。由于有可能对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学产生影响以及潜在的不良反应的发生，因此应排除有肝损害和严重肾损害的癌症患者。研究者应参考FDA批准的标签内容，包括包装盒上的警告、禁忌症、警告、预防措施和不良反应，并密切注意标签建议。

一般建议采用单方治疗的癌症患者作为研究对象。然而，接受联合药物治疗的癌症患者也可以作为研究对象，条件如下：

联合使用的药物在研究的两个阶段应该相同并有清晰的记录。

受试者在BE研究的两个阶段，联合使用的药物应遵循相同的给药方案，每一个联合使用的药物都应该被很好的记录，并在协议中有明确的说明。

受试者在BE研究期间不改变他们联合使用的药物。

卡培他滨生物等效性指导原则草案

卡培他滨生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样次数：

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