包含非强制性建议

利培酮生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA或办事处）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可以使用任何另一种方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

活性成分：	利培酮
剂型/用药途径：	注射剂/肌肉注射

推荐的研究方案：2个试验：体外和体内

1.研究类型：体外药物释放

规格：25 mg/瓶

介质：溶出介质（pH7.4）配置方法见下

体积：400 mL（每个温度各200mL）

装置：往复筒法

温度：37℃和45℃（水池）

取样时间：37℃的第1天和第21天。45℃第0天至第8天的多个取样点。T50%（定义为药物释放50%时的时间）由左右相邻的两个取样点连线后求值所得。

测量参数: 37°C第1天和第21天的累积药物释放量，45°C第8天的累积药物释放量和T50%。

生物等效性评价依据（90% CI）：T50%。受试/参比制剂的T50%比值的90%置信区间应在80-125%。

除“溶解方法数据库”(见下文)中指定的用于稳定性和质量控制研究的方法之外，需提交这些数据。

溶出介质的制备(20 L):

?将40 g的叠氮钠加至760 g去离子水中。

?将18.76kg的去离子水加入20 L的容器中。

?容器中添加200g 1M的HEPES缓冲溶液。

?将116g氯化钠加至1kg去离子水中。

?在容器中加入氯化钠溶液。

?在容器中加入80ml的叠氮钠溶液。

?容器中添加4 mL Tween 20。

?将制备好的溶液分至为4个5mL的容器中。分别用稀盐酸或氢氧化钠调整测量pH值至7.4±0.1。如果每个容器内溶液的摩尔渗透压不在200±20 mOsm的范围内，重新制备溶出介质。

建议肠外给药产品的仿制药应与参比制剂所有规格(12.5 mg/瓶，25 mg/瓶，37.5 mg/瓶，50 mg/瓶)定性(Q1)和定量(Q2)一致。请提供PLGA的表征数据，包括聚合物成分(糖酸与乳酸的比值)、分子量和重量分布、PLGA体系结构(如线性或星形的PLGA)。在ANDA审评期间，可能会要求提供关于PLGA特性的额外数据。

-----------------------------------------------------------------------------

2：研究类型：体内，两周期，交叉稳态试验

规格：12.5 mg/瓶, 25 mg/瓶, 37.5 mg/瓶, 50 mg/瓶

受试者：男性和非妊娠女性，已经通过肌内注射稳定的利培酮长效注射剂的精神分裂症或双相情感障碍患者。每两周接受一次利培酮长效注射剂治疗，可继续接受既定维持剂量的患者。

附注：FDA建议不要使用健康受试者或使用不同的抗精神病药物治疗的受试者。受试药品的所有规格均应来自同一批次，以便在PK试验中对所有规格进行研究。

（2）应提交PK数据以证明个体均已达到稳定状态。（3）由于存在注射后镇静谵妄综合征的风险（PDSS），Zyprexa Relprevv（双羟萘酸奥氮平）被批准要进行风险评估和缓解策略（REMS）及确保安全使用的要素(ETASU)计划。所有与REMS和ETASU相关的要素必须纳入协议和知情同意书。

待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的利培酮

生物等效性评价依据（90% CI）：利培酮

在多剂量生物等效性的评估研究中，应当提交利培酮以下药代动力学数据：

?达到稳态后给药间隔期个体和平均血药浓度水平

?个体和平均谷值（Cmin SS）

?个体和平均峰值（Cmax SS）

?计算个人和平均稳态AUC_剂量间（AUC_剂量间是指在稳态条件下剂量间隔期的AUC）

?个体和平均波动百分比[ = 100 ×（Cmax SS–Cmin SS）/ Caverage ss ]

?个体和平均达峰时间

对数转换的AUC和Cmax数据应该用方差分析进行检验。药代动力学参数（AUC和Cmax）几何平均值比率的90%置信区间应在80-125%。供试品的波动应与参比产品的波动进行比对。还应分析谷浓度数据，以确定在药代动力学取样之前是否达到稳态。

在第二阶段(当受试者从参比转为受试或反之)时，在第三次用药间隔期间(第28-42天)也应报告个人和平均血药浓度水平。在此期间应进行密集采样，以便准确捕捉波谷和峰值水平的变化。这一信息将被用作生物等效性的支持数据，以确认任何差异都不会导致Cmin的显著性差异。

体内试验的豁免要求：12.5 mg/瓶, 37.5 mg/瓶和50 mg/瓶 (如果未进行体内试验)符合以下条件的可以申请豁免：（i）规格为2

溶出度试验方法和采样次数：

在FDA推荐溶出方法的网站上可以查询到公开的该品种的溶出度信息（

Risperidone(利培酮)生物等效性指导原则草案

利培酮生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样次数：

最新政策法规资讯

最新指导原则

同部门最新指导原则

同地域最新指导原则