创新性复方抗高血压药物“确证性临床试验”的一般考虑

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复方抗高血压药物由于其组方不同、治疗的目标人群的不同，往往分为两部分，即1）由治疗剂量的单药组成的复方，用于单药治疗效果不满意或不良反应不能耐受的患者；2）由低于单药最低有效剂量组成的复方，用于高血压初始治疗患者。这两类药物由于其组方目的的不同、目标用药人群的不同，其确证性临床试验的目的和试验设计也存在不同，分别介绍如下：
一．由治疗剂量单药组成的复方：
在高血压的临床治疗中，往往在单药治疗效果不满意或出现不可耐受的不良反应时，通过联合用药的方式来进一步控制患者的血压，这往往需要依据患者对药物的反应情况，通过不断调整，找到合适的剂量和比例。此时，一种具有相同比例和剂量的复方制剂则可以作为各单药联合用药的替代品。因此，在高血压的治疗中，一般而言，这种固定剂量的复方不用于高血压的初始治疗。
对于此种复方，其适应症项下通常描述为“用于治疗高血压，这种固定复方不适用于高血压的初始治疗”，其中包含的适应人群为“单药治疗不能满意控制的高血压患者或单药治疗出现了不良反应而复方可以降低该种不良反应的高血压患者”。对于开发此种创新性抗高血压的复方制剂，其确证性的临床研究应该进行加入试验（Add－on therapy），即：在单药不能满意控制血压或者出现不良反应的病人中进行复方治疗的核心临床试验。
加入试验的受试人群必须与适应症相对应。在第一个药物治疗效果不满意时加入第二个药物继续进行治疗。应该强调的是，在加入第二个药物前，必须给予第一个药物足够的治疗时间，以保证加入药物前患者的血压已经达到一个稳定的水平。
加入试验中，剂量的选择应根据探索试验中获得的配伍比例和剂量，观察对于每一单药治疗剂量下不能满意控制血压的患者，联合用药是否可以进一步地降低血压或减少不良反应，进一步的降压幅度必须达到统计学和临床意义，而且临床试验也应该显示复方在疗效增加的情况下，不带来新的安全性担忧。（不良事件、严重程度、强度、不良事件的转归、不良的药物相互作用等）。关于疗效观察指标，在单药治疗效果不满意的患者中，在平均卧位或坐位舒张压和收缩压的下降幅度上，复方显示的疗效较单方应具有统计学和临床意义的进一步提高，基本可以支持复方的疗效，但最好能同时提供复方可以在单方治疗不满意的病人中进一步提高血压控制的达标率（BP小于140/90mmHg），且必须具有统计学意义。
另外，还可以设计另一个临床试验，与加入试验共同为复方的安全有效性提供证据，即：比较复方与各自的单药在同一治疗剂量水平的平行组比较试验。在这个试验中，应采用优效性设计，来证明复方比各自单药在同一治疗剂量水平具有更好的疗效。同时复方与单药比较应该没有额外的安全性问题。在某些情况下，如果有效性相当，复方应当显示比单方具有更好的安全性，且必须具有统计学和临床意义。在此情况下，研究的主要目的是安全性，在适应症中应该进行清楚的说明。
二．低于单药最低治疗剂量组成的复方：
由低于单药最低治疗剂量（亚治疗剂量）组成复方，其目的在于降低剂量依赖性的不良反应，亚治疗剂量复方可以在小于各自单药最低有效剂量下联合发挥降压效果，而减少不良反应，因此此种复方可以考虑作为高血压患者的起始治疗。如果复方要申请进行起始治疗，其确证性的临床试验至少应进行如下工作：
1.必须有关键的临床试验证明复方与安慰剂比较能够使高血压病人血压下降，两者比较具有统计学意义和临床意义（如平均坐位舒张压大于2mmHg），而且复方对高血压的治疗控制率应当优于安慰剂，两者比较需具有统计学意义和临床意义。
2.证明复方与每一单药成分（与在复方中的亚治疗剂量相同）单独给予时比较，在降低血压上两者至少具有统计学意义的差别。
3.通过与单药最低治疗剂量比较，证明亚治疗剂量的复方可以在保证疗效的基础上，减少剂量依赖的不良反应。
必须有试验说明，复方的血压降低程度应当与每一单药成分的最低治疗剂量相当，或者至少不低于单药的最小剂量治疗效果（如与单药相比平均坐位舒张压小于2mmHg）。而且与单药最小治疗剂量相比，复方应该显示具有更好的安全性和反应控制率的趋势。相应的在本实验中增加安慰剂组对于结论的解释将很有帮助。

综上所述，对于创新性复方抗高血压药，其确证性的临床试验的结果是该复方立题是否成立的直接证据，因此，其试验设计应有理有据，试验结果应该能够为复方的安全有效性评价提供详细的数据和科学的判断。

创新性复方抗高血压药物“确证性临床试验”的一般考虑

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