Propofol(异丙酚)生物等效性指导原则草案

包含非强制性建议
异丙酚生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA或办事处）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可以使用任何另一种方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：	异丙酚
剂型/用药途径：	注射液/注射
规格	10mg/ml
推荐的研究方案：	2个:体内研究和体外研究

I.体外选择：

为了获得这种药物产品的体外选择，根据21 CFR 320.24（b）（6）下“FDA认为适合衡量生物利用度或建立生物等效性的任何方法”可以来确定生物利用度或生物等效性（ BE）的药品，应满足以下所有标准：

i.仿制药品和参考上市药物（RLD）在定性¹和定量²上相同（Q1 / Q2）。

ii.仿制药品和RLD制剂的可接受的比较物理化学表征。仿制药品和RLD的比较研究应至少在三个产品中进行。³

测量参数：球体的大小分布，粘度剖面为应用剪切，pH，制剂的zeta电位和生理pH，渗透压，游离酸浓度和在水相和油相中分配的异丙酚的量。

仿制药申请人还应该证明，按照标签说明，用5％葡萄糖注射液（USP）稀释后仿制药品是稳定的。应该在乳酸林格注射液，5％葡萄糖USP和0.45％氯化钠注射液，USP静脉注射液中证明仿制药品和参考产品的比较相容性。在水相和油相中分布的小球尺寸测量和异丙酚的量以及其他表征测试可以用于支持仿制药品在不同静脉内流体中的相容性。

生物等效性评价依据（90% CI）：基于D50和SPAN的群体生物等效性（PBE）（或者由强度尺寸分布的累积分析得出的谐波强度加权平均粒径和多分散指数）仅用于小球尺寸分布（其他参数不需要PBE分析）。仿制药申请人应从3批仿制药品和参比制剂中提供不少于10个数据集，其中的任一仿制药和参比制剂数据将用于PBE分析。仿制药品申请人应该比较仿制药品和参考产品连续稀释（如果适用）的尺寸参数，并提供每个稀释样品的尺寸分布数据的直方图。

从12个单位的每个仿制药品和RLD制剂进行可接受的比较体外药物释放速率测试。用于体外药物释放测试的方法应该能够区分仿制药品制剂生产过程变化的影响。

对于任何异丙酚注射剂仿制产品，10 mg/ml的RLD⁴具有不同非活性成分或来自体外比较研究的不可接受数据，要求进行体内药代动力学生物等效性研究。

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II.体内选择：

研究类型：空腹

试验设计：体内单剂量，双向交叉

给药剂量：10毫克/毫升

剂量率：30微克/千克/分钟

受试者：健康男性，未妊娠和未哺乳期的女性，普通人群18至55岁

补充意见：（1）异丙酚应该以30微克/千克/分钟的速度缓慢静脉输注，在整个输注期间进行监测并由麻醉师或护士麻醉师进行必要的干预。每个受试者应该接受30分钟的输注。（2）研究对象应肾功能应正常（3）请进行如下描述的特征研究。

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待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的异丙酚

生物等效性评价依据（90% CI）：异丙酚

表征研究：小球尺寸分布，zeta电位分布和等电点（如果适用）以及异丙酚和抗微生物防腐剂在水相和油相中的分配量。仿制药申请人还应该证明，按照标签说明，用5％葡萄糖注射液USP稀释时，测试产品是稳定的。应该在乳酸林格注射液，USP和5％葡萄糖和0.45％氯化钠注射液，USP静脉注射液中证明测试和参照产品的比较相容性。在水相和油相中分布的小球尺寸测量和丙泊酚的量以及其他表征测试可以用于支持测试产品在不同静脉内流体中的相容性。

溶出试验方法及取样次数：不适用。

1 Q1 (qualitative sameness) means that the test product uses the same inactive ingredient(s) as the reference product.

2 Q2 (quantitative sameness) means that the concentrations of the inactive ingredient(s) used in the test product are within ±5% of those used in the reference product.

3 All 3 exhibit batches should be at least 1/10 the size of the commercial batch and the manufacturing process used for the 3 exhibit batches should be reflective of the process used for the commercial batch.Mar;100(3):239-47.

4 An in vivo pharmacokinetic bioequivalence study will also be requested for a test product which contains a different buffer, preservative or antioxidant

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