对国内创新药健康志愿者I期临床试验的思考

审评三部六室赵亚男赵明

我国的新药发展从不规范逐步走向规范，从仿制到鼓励创新，到开发自主创新的新药，需要研发、生产、审评、管理等各个环节各个方面的艰苦奋斗和共同努力。由于国内创新药的临床研究能力与国外发达国家还有很大差距，因此有必要加快这方面能力的培养。下面仅探讨创新药健康志愿者I期临床试验中存在的不足，希望能引起企业和临床试验单位重视。
一个创新药，前期动物实验的药效、药理、毒理指标提示了这个全新的化合物可能会产生的人体的某些反应，但动物和人体存在很大的差异，有着很差的相关性，因此这个全新的化合物在人体产生的反应是很难预测的，只有通过渐进的人体试验来探索。首要关注的是安全性问题，初步的人体试验进行的是I期试验（包括耐受性试验和药代动力学试验）。而耐受性试验非常重要，是人体试验的基础的基础，是考察一个新化合物在人体由低剂量到高剂量的变化中，对人体产生的影响和人体对这个新化合物的处置过程。
一般的耐受性试验中止的判断标准是出现半数以上轻度不良反应或出现1例中/重度不良反应（肿瘤药物除外），最大耐受量的判断标准为未出现不良反应的最大剂量。由于是全新的化合物，没有人体不良反应信息供参考，因此在观察项目上要尽量的全面，包括消化系统、呼吸系统、循环系统、神经系统，对于内分泌系统和泌尿系统可以酌情而定。观察的指标包括生命体征、临床症状和实验室各项检查，观察时间最好是24小时监护。在观察指标中可以参考动物药理、毒理实验信息，重点观察某些系统方面的不良反应。
耐受性试验的剂量设计最好采用爬坡设计,如用费氏递增法(改良 Fibonacci 法)开始递增快,以后按+1/3递增,即+100%, +67%, +50%, +30%~+35%,以后均按 +1/3 递增。
临床试验结果要得出较明确的剂量和不良反应对应关系：即未出现不良反应的剂量、出现轻度不良反应的剂量、出现重度不良反应的剂量，最大耐受性剂量。耐受性试验的总结还要得出不良反应发生的例数、倾向性，拟出在II期临床试验中需要重点观察的安全性指标。
在耐受性试验的基础上进行的药代动力学试验目的是通过人体药代动力学特征观察是否具有线性特征、是否通过肾脏排泄、用药间隔、稳态情况，在体内是否存在蓄积、是否存在性别差异等基本的药物体内行为过程，并将I期耐受性试验观察的不良反应与药代试验结合起来分析，不良反应发生的时间与体内药物暴露量的关系，不良反应发生的部位与体内药物代谢过程是否存在相关性倾向，如通过肾脏排泄的药物是否有肾功能指标的变化，可能提示是否有一定的肾毒性。
总之：I期临床试验中有着丰富的信息，可作为II期临床试验的基础，但由于认识和技术水平的差异，有很多问题被试验单位和申办单位忽视，如：
（1）对I期试验目的不明确，不清楚I期试验应该解决的问题。试验设计不合理，很多基本的试验项目未进行，I期试验没有得出有用的信息供后期II、III期试验参考。
（2）I期试验与II期试验脱节，各做各的。I期试验不能支持II期试验的设计，如I期试验没有进行线性药代关系研究，II期试验的剂量设置失去了基础。I期试验的不良反应结果没有在II期试验的安全性指标中得到体现和进一步观察。
（3）盲目追求速度，结果事倍功半。缺乏通盘考虑，I期试验草草结束，进入II期临床试验，由于I期试验没有可以借鉴的信息，II期试验设计没有方向性，针对性不强，期中分析被忽视，等到试验结束后，才发现许多信息不完整，无法判断试验安全和有效性。表面上速度快了，但实际上这种情况类似夹生饭，要重新将饭煮熟，需要花费更多的时间、人力、物力、财力。
（4）认识未更新。多年来我国的药品企业处在低水平的仿制阶段，对于创新药不管是企业、研发还是试验单位，许多人还停留在原有仿制药的思维里面，用验证性的思路代替探索性、创新性思路，研究的结果既说明不了什么，也验证不了什么，走了许多的弯路。
针对以上现象，个人认为创新药的I期临床试验设计中应重点关注以下基本问题：
（1）爬坡剂量设置是否合理，最小剂量、最大剂量设置是否有依据，是否包括预期临床使用的最大剂量。
（2）I期耐受性试验观察指标是否全面，观察时间是否合理，不良反应的记录是否全面，是否得出不良反应和剂量的相关性，是否对II期临床试验的安全性指标有提示作用。
（3）药代动力学试验大、中、小剂量设置是否根据I期耐受性试验结果，是否包括拟在II期临床试验使用的剂量。
（4）药代动力学试验是否考察了线性关系，是否考察性别差异，是否考察排泄过程，不良反应与药代过程是否有相关性，用药间隔、稳态水平提示是否发生体内蓄积等。这些信息是否为II期临床试验设计提供了药代依据。
设计一个合理有效的I期临床试验，不仅可以提高我国的临床研究能力，同时可以给企业节约资源，做到事半功倍。
以上为个人拙见，仅供参考。

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