对加替沙星等喹诺酮类药物用药剂量及用药间隔的几点认识
临床组
喹诺酮类药物为抗生素开发最为活跃的领域，国内已相继开发出左氧氟沙星、加替沙星等三代喹诺酮类药物。由于国内药物研发过程中存在诸多影响或/和限制因素，致使临床研究和临床应用中出现用法混乱：国内左氧氟沙星用药策略（每日二次）与国外明显不同（每日一次）；而目前药审中心所承审的加替沙星并存着两种不同的用药策略。为避免喹诺酮类药物研发混乱以及由此带来的临床用药混乱，规范企业抗生素药物开发及指导临床合理用药，现以加替沙星为例，对该类药物用药策略进行分析，并提供我们的几点初步认识。
一、加替沙星等喹诺酮类药物的用法用量现状
自2003年1月1日至今，药审中心所承审的加替沙星申报生产的制剂数为34个，其中17个采用每日一次用药策略（具体用法为：用药间隔为24小时，即每日一次，每次400mg,口服或静脉滴注），另17个采用每日二次用药策略（具体为：用药间隔为12小时，即每日二次，每次200mg，口服或静脉滴注）。两类临床研究起止时间基本一致。每日一次的临床研究多集中在南方临床研究机构，而每日二次的临床研究多集中在北方临床研究机构。最终向临床推荐的用法用量有两种迥然不同的版本：一种为每日一次，一种为每日二次。
国外同品种的用法用量为：每次400mg，每日一次，口服或静脉滴注。
类似产品左氧氟沙星国内、外均已上市，国外用药策略均为每日一次，而国内用药策略为每日二次。
由该类抗生素用药策略问题引起的该类抗生素的研发混乱与临床用药混乱已经显现。但国内尚未就如何科学合理地规范喹诺酮类抗生素用药策略（用药剂量+用药间隔）问题予以充分关注。
二、喹诺酮类药物的药效学研究进展
近年来抗生素药效学研究取得很大进展，为抗生素的研发提供了更为实用的工具。为考量目前国内喹诺酮类抗生素的用药策略，现介绍几个与抗生素药效学相关的概念：1、断点（简称BKPT）：为解析最低抑菌浓度（MIC）的最重要参数，从循证医学角度考虑，系临床证实的治疗某种或某些细菌引起的感染有确切疗效的血药浓度。根据药代动力学特征、血浆蛋白结合率和药敏试验协议来推测出对大多数靶菌群有效的假定断点（tentative breakpoint），假定断点通常成为最终获准通过的该药的断点，但考虑到宿主对病原体的作用，有时需要对假定断点进行调整而成为最终的断点。在喹诺酮类药物可以根据断点值（AUC0-24h/125和Cmax/10）和MIC值来推测有肯定疗效时所需要的每日用药量和单次用药剂量，断点值通常应大于MIC值；2、选择期：体内药物浓度落在细菌耐药范围内所持续的时间。3、选择性压力：抗生素浓度—时间曲线上低于MIC的曲线下面积；4、防突变浓度（MPC）和突变选择窗，细菌突变的发生频率为107～108，接种菌量为1010CFU的琼脂上应用稀释法测定药敏，在此数量级细菌与抗生素孵育不出菌落的抗生素浓度便可认为是MPC，称为暂定MPC（MPCpr），以MPC为上界，MIC为下界的这一范围为突变选择窗。
抗生素主要分为两大类，一为时间依赖型，一类为浓度依赖型。时间依赖型抗生素（内酰胺类抗生素、部分大环内酯类抗生素）要求血清浓度大于最低抑菌浓度（T>MIC），持续时间超过给药间隔的40%（青霉素类）至50%（头孢类），通常剂量给药，血清浓度达到MIC值的4～5倍，其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效，而这些药物没有或少有抗生素后效应，维持血清药物浓度的时间取决于半衰期，目前不适当地增加此类抗生素剂量以及减少给药次数都是非常错误的。
浓度依赖性抗生素（氨基苷类、喹诺酮类）的药效学有四个重要参数：1、AUIC，即24h曲线下面积（AUC0-24h）与MIC比值，一般要求在125或以上，由于AUC0-24与每日用药总量平行，调整每日用药量以达到期望的AUC0-24；2、血清药物峰浓度（Cmax）与MIC比值，要求在10或以上，由于峰浓度与单次用药剂量平行，调整每次用药剂量以达到期望的Cmax；3、不要试图开发该类抗生素治疗MIC>0.5mg/L的病原体引起的严重感染；4、峰浓度尽量在MPC以上。氨基糖苷类抗生素基于上述原则，已将用法统一为每日一次用药。
三、对加替沙星等用药策略的分析
就加替沙星而言，由于其具有以下药代动力学特征：1、体内分布广泛，唾液、胆汁、肺泡巨噬细胞、肺实质、肺表皮细胞层、支气管粘膜、窦粘膜、阴道、宫颈、前列腺液、精液等靶组织的药物浓度与血浆浓度之比等于或大于1；2、血浆消除半衰期长（平均7～14小时），可以用断点来推测其用药策略，为满足断点（BKPT）所要求的AUIC和Cmax,同时还要考虑到该品的半衰期长、不良反应与浓度有一定关系（浓度越高其不良反应越大）以及可能产生的耐药性，国外结合其临床研究结果将该品用法用量最终确定为：每日一次，每次400mg。该品在包括美国、澳大利亚、墨西哥、巴西、加拿大等国的用法用量均为每次400mg，每日一次，我国进口品与国外用法一致。国外临床研究提示该品每次400mg、每日一次用药的PD/PK AUIC断点为0.3mg/L, PD/PKCmax断点为0.4mg/L。
由南方临床研究单位完成的临床研究多采用每日一次用药策略，因该类开发在技术上层面属仿制，未进行相应临床药效学研究，基于有可资借鉴的国外的药代动力学和药效学资料，且临床试验采用的剂量、用药间隔以及疗程均与国外一致，其临床研究可理解为在国外研究基础之上完成，甚或说是国外临床研究在中国的延伸，其说明书为在国外临床研究以及国外说明书的基础上完善有一定依据。
由北方临床研究单位完成的临床研究多采用每日二次用药策略，由于缺乏可资借鉴的国外药代动力学与药效学资料，又未进行相应的研究，仅通过完成的随机对照的临床试验来完成该品的有效和安全性提示，没有充分的剂量和用药间隔依据，其说明书除对用法用量项进行修订外，其余各项均照搬国外同品种说明书。如采用上述药效学观点对该药用药策略的疗效与细菌耐药性进行评价的话，可获得以下分析结果：
1、疗效：从AUIC断点考量，由每日一次改为每日二次，能否达到敏感断点的要求尚不明确；而从Cmax断点考量，每日二次的峰浓度明显低于每日一次的峰浓度。综合以上两个断点，推测其有效性可能比每日一次用药低。
2、细菌耐药性：从耐药角度考虑，其选择期可能较每日一次用法要长，而选择性压力也可能较每日一次用法要大，同时由于改变了每日一次用法与MPC和突变选择窗的关系，而由此产生的耐药性和耐药突变可能无法评价和预测。由于该用药策略存在有极大的耐药菌株产生的隐患，所以有悖于抗生素开发的基本原则。
四、几点参考意见
喹诺酮类药物临床用药不当不仅不能获得预期的疗效，而且还会促使耐药菌株的产生，出现更大的耐药菌群。根据前述理论，我们认为：
1、在进行临床研究时，应充分考虑该类品种的药代动力学及药效学特征，并对下述原则予以关注：1、AUC0-24h/MIC应大于或等于125；2、Cmax/MIC应大于或等于10；3、不要试图开发该类抗生素治疗MIC>0.5mg/L的病原体引起的严重感染；4、峰浓度尽量在MPC以上。临床用药剂量和用药间隔应有充分的依据。
2、对于加替沙星，由于尚没有证据说明国内加替沙星两种用药策略疗效和耐药性的不同，但结合药效学理论与国外临床研究结果，提示每日一次用药可能更为合理；而对于左氧氟沙星，由于国内已上市多年，其用法为每日二次，从药效学角度分析，可能国外每日一次更为合理，但没有充分的对比的临床研究证据，如果趋同国外用法用量，仍应获取相应的临床研究的证据。
上述认识只是我们的初步想法，仅供参考，如有不同看法，欢迎来函交流或共同讨论。
类别:审评二部
浙公网安备33011002015279
本网站未发布麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、戒毒药品和医疗机构制剂的产品信息