近年治疗脂肪肝中药新药的申报情况及有关问题分析

审评二部   张晓东  裴小静  笪红远

      脂肪肝（Fatty Liver）作为一种病理学概念，系指肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检1/3以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝[1]。其对应的临床概念是脂肪性肝病(Fatty Liver Disease，FLD)，系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞脂肪变（多为大泡性脂肪变）为病理特征的临床综合征。FLD在临床上根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病 (Alcoholic Fatty Liver Disease，AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)。一直以来，由于叫法比较通俗易懂，“脂肪肝”在被认作是一种病理诊断概念的同时，也逐渐地作为一种独立的疾病概念被接受和理解，故通常将脂肪性肝病俗称为脂肪肝，对应的根据患者有无过量饮酒史，分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。脂肪肝作为西医病名，在中医文献中未见记载。大多数学者根据其临床症状、发病特点，将其归属于中医学的“胁痛”、“积聚”、“痰浊”、“湿气”等范畴，病位主要在肝，与胆、脾、肾密切相关。
      脂肪肝的发病机制至今尚未完全清楚，目前临床上也缺少特异有效的治疗方法。中医中药用于脂肪肝的治疗，显示了一定的疗效和特点，近年来向国家药监部门申请注册的用于治疗脂肪肝的中药新药也为数不少。笔者对最近三年内（2005～2007年）向国家食品药品监督管理局申报的用于治疗脂肪肝的中药新药情况进行了梳理，结合自己近年来审评此类中药新药的工作体会，对这些品种研究中存在的常见问题进行了归纳和分析，希望能为有关工作提供一些参考。
      一、近年治疗脂肪肝中药新药的申报情况及特点
      据初步统计，从2005年至2007年，向国家药监部门申报的用于治疗脂肪肝的中药新药共有21个（不计改剂型和仿制品种），其中申请临床试验18个，完成临床试验申报生产3个；21个品种中有2个为有效部位制剂，其余19个均为中药复方制剂。另外，国家食品药品监督管理局还受理了3个增加治疗脂肪肝适应症的补充申请，其中2个处于申请增加功能主治的临床试验阶段，1个已经完成增加适应症的临床试验申报生产。涉及的24个注册申请均为国产品种注册，未见进口注册品种；涉及的给药途径均为口服给药，具体剂型包括胶囊16个，颗粒剂5个，丸剂2个，片剂1个。分析上述品种情况，主要有以下几个特点：
      1、申报类别以中药复方制剂为主；即使其中的2个有效部位制剂，也是有效部位复方制剂，申报当时按注册分类第5类申请注册，按现行的注册管理办法，则应划归为注册分类第6类的中药、天然药物复方制剂。申报阶段以申请临床试验为主；21个新药品种中，申请临床试验的占了85.7%。
      2、鉴于脂肪肝适应症的特殊性和临床实际情况，在给药途径方面，申报的新药均为口服给药，尚无注射给药、局部用药等非口服给药途径；而在口服制剂的剂型方面，以普通胶囊、颗粒、片剂等为主，未见缓、控释制剂、靶向制剂等特殊剂型或新的制剂工艺的申报。
      3、新药处方来源多样。有来源于临床医生多年来治疗脂肪肝的临床经验方，有来源于批准为医院院内制剂使用多年的处方或协定方，有经过现代药理研究筛选确定的科研方，也有经过现代药理研究确定的新的有效部位制剂。
      4、相关功能主治80%以上为活血化瘀、利湿祛湿、化痰导浊、疏肝，另见有清热解毒、益气健脾、补益肝肾等功效。适应症大多笼统定为“脂肪肝”，中医证型多为痰瘀互结、湿热内蕴及肝郁脾虚等。
      二、治疗脂肪肝中药新药研究中存在的主要问题及有关的分析和思考
      整体梳理和分析上述品种的研究和评价情况，并结合这些品种的具体技术审评经过，发现这些品种的研究中常见的问题主要有以下几个方面：
      1、临床定位不清晰，适应症欠明确。
      目前，按相关专业委员会的疾病诊断标准及有关共识可以明确的是：①脂肪性肝病在临床上根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病（酒精性脂肪肝）和非酒精性脂肪性肝病；②酒精性肝病临床诊断通常分为轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化；③非酒精性脂肪性肝病一般在病理上分为单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化三种类型。近年来，酒精性肝病（ALD）与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在中国的发病率逐年上升，成为仅次于病毒性肝炎的最常见的肝病，在临床上常见的是酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝。
      准确的临床定位和适应症选择对于新药研究开发有着极其重要的地位。在审评过程，我们发现由于未能对拟定的适应症进行深入的了解和研究或由于其他种种原因，脂肪肝新药品种的临床定位常常不清晰，在适应症明确过程中，对酒精性肝病、脂肪性肝病、慢性肝病、肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、单纯性脂肪肝等概念以及各种概念之间的关系未能理清，导致新药项目立题之初就出现偏差，目标不明确，特点不突出。申报的有些品种虽然明确了用于脂肪肝的治疗，但这显然过于笼统，不将适应症进行进一步细分，不利于在药效学试验中模型动物和观察指标的针对性选择，临床试验方案也难以设计。因为分别定位于酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的中药新药，在其非临床药效学试验模型选择和药效观察指标确定上，侧重点会有所不同；而在其临床试验选择病例时，亦需要明确病因分类，将酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝区分开来，并且对于非酒精性脂肪肝还需进一步明确其病理类型即属于非酒精性单纯性脂肪肝还是脂肪性肝炎或是脂肪性肝硬化，进而进行临床试验设计和疗效观察。
      2、立题依据不够充分。
      申报的有些治疗脂肪肝中药复方品种暴露出不够重视中医理论支持和临床应用基础的支持，未能提供充分的立题依据，包括方解、临床应用总结、参考文献信息等。对于临床应用基础的支持，不能只是在申报资料中说明该品种原组方有临床使用历史，应该拿出具体详细的证明性材料，如以前作为医院院内制剂使用于临床，应提供批准院内制剂的批件；如是临床医生的经验方，应提供具体规范的临床观察总结报告，此类观察应报告应如实详细反映病例纳入标准和药效指标的确定，对照的情况，运用合理正确的分析统计方法。
      立题依据不够充分的问题也突出地体现在有效部位制剂上，包括有效部位筛选确定依据不足、有效部位组方的配伍配比依据不足等等。虽然，有效部位制剂可能更有利于药品质量控制水平的提高，但纯粹的质量控制水平提高，并不能成为新药开发立题的主要依据。充足的立题依据在于紧密的结合临床实际，以解决临床需求为首要目的，发现并明确临床中需解决的治疗问题，充分考虑为患者可能带来的效益。
      3、没有重视前期临床使用经验与后续开发研究的桥接和关联性分析。
      申报的治疗脂肪肝中药新药许多是源于临床经验方、院内制剂或协定方，但在开发过程中，忽视以往使用时的提取工艺、用药剂量，后期研究的新药在提取工艺、成型工艺、使用剂量等方面较原方的相应内容已经发生了很大的变化；或者在后期的研究过程中，对于中医证型的选择、适应症类型的确定等方面，偏离了原方使用的中医证型或具体疾病类型；这些缺乏和原方使用经验和方法相关性考虑的问题，导致了以往的临床应用经验对现在开发的新药制剂的有效性、安全性评价参考价值极为有限。
      4、临床试验方案设计不够重视。
      这种现象尤其出现在申请临床试验的治疗脂肪肝品种中，提供的临床试验方案往往很不规范，呈现申请临床研究和申请生产上市相互脱节的现象；由于种种原因，在立题、申报临床过程及临床前研究过程中临床专业人员介入过晚甚至没有介入，将拿到临床批件看作终极目标而忽视新药研发的整体性，忽视后期研究的可行性及可能面临的风险的充分评估。建议在申报临床研究阶段就应对临床试验方案进行全面规范的设计，因为具体新药品种的临床定位和适应症确定、立题依据、后期研发风险评估等均是和规范的临床试验方案设计紧密相关的。
      5、申报的类似品种较多。
      研发新药若从市场的角度来看，立题应充分，具有临床应用优势并有新意。梳理脂肪肝适应症的品种，申报的类似品种较多，用药集中，治法相同，处方遣药思路相近，适应症临床症状改善相似。申报的品种缺乏特点和个性，纳入人群和疗效特点亦不突出，可以预测将来的市场前景可能并不理想。
      6、临床试验方面存在的问题：
      6.1.未能合理地细分明确适应症，笼统地将适应症称为“脂肪肝”。
      酒精性肝病（ALD）、酒精性脂肪肝（AFLD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）疾病概念不同，病程进展、治疗、不同病程阶段的临床症状、病变特点等均有较大差异。在相关新药的立项和研究中，不宜将ALD、AFLD、NAFLD作为一个适应症进行研究。不宜将适应症笼统称为“脂肪肝”，应将酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝，以及非酒精性脂肪肝的单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及肝硬化区分开来，分别设计试验方案，分别进行临床观察。
      6.2.临床试验期间，对患者的行为干预考虑欠细致，对照组和疗程设置缺乏合理性。
      患者行为干预、对照组和疗程设置明显影响治疗脂肪肝中药新药的临床药效观察，以酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝适应症新药的临床试验为例，以下几个方面应予以关注：首先，在对患者的行为干预方面，对于酒精性脂肪肝，重点在于要求戒酒，以排除致病因素，方可真实反映药物的疗效；对于非酒精性单纯性脂肪肝，重点在于调整饮食，改变不良生活方式，合理运动，控制体重，限制饮酒。其次，在对照组设置方面，由于目前一般认为酒精性脂肪肝患者在戒酒一定时间即可恢复正常，故在临床试验时，在禁止饮酒的基础上，要求必须设立安慰剂对照；对于非酒精性单纯性脂肪肝，鉴于目前尚无公认的、疗效好的药物作为阳性对照药，故也建议采用安慰剂对照，以降低研发风险。最后，在疗程设计方面，对于酒精性脂肪肝，疗程不宜超过4-6周；对于非酒精性单纯性脂肪肝，可根据试验目的，合理确定疗程，不宜过短，一般疗程远在4周以上，尤其对于按照中医理论组方的中药复方新药，应充分考虑到中药作用起效慢，作用持久等特点，合理设定疗程。
      6.3.疾病诊断以及疗效评定方法欠合理，特殊病例的排除易被忽视。
      肝组织病理学诊断作为确诊脂肪性肝病首选方法，目前在临床上广泛开展的难度较大；而B超检查结果易受各种因素影响，在脂肪肝新药临床试验中，不宜作为确诊和疗效评定方法。目前，可采用肝/脾CT比值并结合病史、症状体征、血生化学指标，作为确诊依据。在疗效判定时，可以以肝/脾CT比值为主，同时结合肝功能、血脂等指标，鼓励和提倡应用符合统计学要求的肝组织病理学检测来观察相关中药新药的疗效。普通脂肪性肝病的诊断中，应注意排除病毒性肝炎和预后凶险的妊娠急性脂肪肝，临床方案中应制定为排除各型病毒性肝炎和妊娠急性脂肪肝的明确的检测方法、检测时点以及判定标准。
      7、对于如何体现中医中药的作用特点和优势，如何评价新药作为中药对中医证候的改善，如何采用病证结合的模式进行治疗脂肪肝中药新药的药效评价，依然需要进一步探索。
      基于病证结合模式的中药新药临床试验中，申报的品种在中医证候入选标准和证候改善疗效判定标准方面存在着较大的差异，这和当前脂肪肝适应症缺少客观公认的中医证候诊断、分型及疗效判定标准密切相关。因此，想从中医证候改善观察方面入手来体现此类中药新药的特点和优势依然需要经过进一步的主动探索和研究。

      从诸多文献报道和中药新药的申报情况来看，中医中药在脂肪性肝病治疗的某些方面有着自己的特点和疗效。但是作为一个中药新药的开发，需要经过科学规范的研究，充分权衡其临床获益和风险，客观反映其上市价值。希望本文中对近年来治疗脂肪肝中药新药的申报情况和特点的介绍，以及对有关新药品种研究中存在问题的梳理分析，能为相应的研究工作提供一些参考。

参考文献：
1. 曾民德.脂肪肝.中华消化杂志，1999，19（2）：120-122