原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题

审评五部审评九室  何伍

一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系
   （1）地位  原料药是药品的主要组成部分，原料药的制备是药品生产的重要环节，是药品研究和生产的基础。
   原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进行，根据制备工艺引入的杂质情况，进行方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制项目和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。
   原料药的制备工艺反映了药物研发水平。有实力、科研水平高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的提高工艺水平，降低产品成本、提高收率，提高产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺水平反映了生产企业的技术水平。
   （2）关联关系  由于原料药的制备工艺与药品研究的基础，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联系，因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。
    结构研究  制备工艺的不同或变更可能引起化合物的结构发生变化，同时会引起异构体的异构化或比例的变化，也会引起原料药的结晶溶剂（种类、数量）发生变化。
    质量研究和质量标准  不同的工艺可以使产品的杂质水平发生变化，或产生新的杂质、或使产品的杂质增加，这些方面的变化会影响产品的质量，也可以使杂质检查的方法发生变化。质量标准也需要调整考察的项目和限度，质量标准也会发生变化。
    稳定性研究  由于不同的工艺会产生不同的杂质，或使产品的晶型、结晶水或结晶溶剂等发生变化，这些变化会引起药物稳定性的变化。
    药物的安全性和有效性  由于制备工艺的变化使得产品的杂质含量增加，或产生了新的杂质，可能会使产品产生新的毒副作用，或使药效降低，因此当质量降低时应考虑产品的安全性和有效性的问题。
   所以说，原料药的制备在药品的生产和研究中处于非常重要的地位，是基础，如果原料药的制备工艺发生变化，也就是基础发生变化，那么药品的其他方面也需要进行相应的研究和变化，以适应这种变更。
二、原料药制备工艺变更的目的 
    一个药物特别是原料药批准生产后并非一成不变的，出于各种目的其制备工艺、质量标准、产品的有效期和包装材料等均有可能发生变化，就原料药的制备工艺来说基于以下的目的和原因需要不断的进行优化。
   （1）保证产品质量的需要  产品工业化生产后，为保证产品质量的稳定或提高产品的质量，需要对生产工艺进行不断的优化调整，以达到保证产品质量的目的。
   （2）工业化的需要  原料药批准生产后，由于扩大生产的需要，所用有机溶剂、试剂的规格会发生变化，所用的设备需要根据生产的需要进行调整，对于苛刻的工艺条件需要调整，工艺会发生变更。
   (3)利润的需要  一个产品批准生产后，随着竞争产品的增加，需要降低成本，提高收率，增加利润，增强产品竞争力，因此需要变更生产工艺，采用价廉的试剂或溶剂，或缩短工艺路线等手段，但是这些变化是在不降低产品的质量基础上进行的。
   （4）环保和劳保的需要  随着国家对环境保护和劳动者健康要求的体高，需要避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，避免使用危险的操作，减少污染环境的排放物，也需要变更生产工艺。
   （5）专利保护的需要  一方面要避免专利侵权，另一方面随着科学的发展新技术、新试剂的应用，也需要变更工艺，提高收率、降低成本，同时也需要申报专利保护自己的创新路线，增加产品的竞争力。
   所以说，对于原料药出于各种目的其制备工艺会发生变更，由于原料药制备工艺的地位以及与其他方面的重要关系决定了如果工艺发生了变更，可能会引起产品的质量问题，从而会因起产品的安全性或有效性方面的担忧，因此需要对药物研究其他方面进行考虑以确定是否需要进行相应的变更研究。
三、原料药工艺的变更研究需要考虑的方面
    1.基本思路  由于原料药的制备工艺是药物研发的基础，与原料药研究的各方面有密切的关系，当原料药生产工艺发生变更后，可能会引起各方面的变化，需要进行全面的分析，通常需要从对原料药的结构、质量及稳定性等方面进行研究。
    首先，要保证原料药的结构不会发生变化，这是基础，如果结构发生变化，成为其他化合物，那么变更也就毫无意义。
    其次，保证原料药的质量不会降低，如果产品的质量有了降低，需要有安全性和有效性的资料支持。
    变更的研究主要考察变更前后原料药质量是否一致，也可以通过发生变更反应步骤的中间体的质量是否一致达到判断的目的。变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质：如晶型、粒度等。一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可能也就越大。当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似物的混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物的比例是否仍符合质量标准的要求。如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。
   同时也需考察原料药稳定性有无改变，杂质的水平、原料的物理性质的变化会影响原料药的稳定性。需要注意的是，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。
    2.原料药制备工艺变更的几种情况
    一般情况下，原料药的工艺会发生如下的变更：
   （1）工艺路线的变化  由于采用新的起始原料、新的试剂，使得制备工艺发生变化，这类变更在工艺研究中占有主要方面，作为合成化学家其主要任务之一就是不断的优化工艺，提高收率、降低成本，使得制备工艺简单易行，成本越来越低，增加利润。
    （2）所用起始原料、试剂、有机溶剂的规格发生变化  在工业生产时，由于供应商的变化，使得起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能需要调整工艺条件。
   （3）工艺路线的条件发生变化  由于工业生产的需要，反应容器的变化，引起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变化，势必影响到反应条件的变更，如，采用不同的搅拌条件会影响反应进程或结晶的过程。
     （4）其他变更
    更换产地  由于更换生产地点，原料药的制备工艺需要进行再验证。
    放大生产  由于放大生产的需要，所用的生产设备、试剂的规格和反应条件均会进行相应的改变。如，采用不同的反应釜，由于釜体传热面积的不同，一方面可以内置排管或蛇管的方式来调整传热面，另一方面也需要调整反应的条件。
        3.对工艺变更研究和评价的主要方面
    由于原料药制备工艺的变更直接影响原料药的结构、杂质情况和物理性质，根据以上研究的基本思路和变更情况的分析，制备工艺的变更研究需要从以下几方面进行研究和评价：
   （1）原料药的结构  变更前后原料药的结构应一致，同时还要关注结晶水或结晶溶剂是否发生了变化。对于具有异构体的化合物要考虑是否发生异构化成为其他异构体，对于混旋异构体要关注异构体的比例是否变化。
   （2）杂质情况 包括有机杂质（起始原料、试剂引入的杂质，反应副产物等）、有机溶剂和无机杂质。研究工作主要是评估已有杂质的含量是否增加，是否有新杂质产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。
    有机杂质  要重点考察是否产生新的杂质、杂质水平发生变化情况。质量研究工作主要是评估已有杂质的含量是否增加，是否有新杂质产生。可以比较变更前后终产品的质量是否有变化，杂质水平的变化情况。也可以比较中间体的情况，生产工艺变更后确定从那步反应开始考察杂质状况，及建立适宜的杂质检测方法。最理想的情况是在生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应的中间体，并对杂质状况进行检查，如结果显示杂质状况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质状况不一致，则需对后续各步反应中间体杂质状况进行考察。但是，一般这种情况较难实施。例如，没有理想的中间体杂质检测方法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。
    有机溶剂  根据变更后的工艺考虑是否产生新的有机溶剂，如果有则需要提供相应的研究资料。
    无机杂质  考虑无机杂质的变化情况，结合炽灼残渣、重金属等研究来判断。
    方法学研究  需要考虑原有的方法是否能有效的检出新的杂质，否则需要建立新的方法，对于新建立的杂质检查方法，需进行详细的方法学研究，并进行比较以判断方法的可行性。
    杂质限度  变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进行，一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品结果进行比较。当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况等同：
    变更后中间体中未检出0.15%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度。
    已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。
    新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》的有关规定。
    新的无机杂质符合《杂质研究的技术指导原则》的有关要求。
     （3）物理性质
    一般来说，原料药是通过重结晶的方法来进行纯化，通常这一步操作与原料药的物理性质密切相关。一般以最后一步反应中间体作为分界线，最后一步反应中间体以前的工艺变更一般不太可能影响原料药的物理性质。但特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质，也可能影响原料药的晶型等物理性质。对于最后一步反应中间体以前的工艺变更，当原料药的物理性质与制剂性能有关时，如果变更前后杂质状况不同，还需研究变更前后原料药的物理性质是否等同。
   可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，特别对于口服的难溶性固体制剂不同的晶型可能会影响其生物利用度。个别情况下，其他物理性质如堆密度等可能也是需要考虑的研究内容。
   变更后一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品进行比较。当结果显示晶型及粒度等符合质量标准要求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。
   （4）质量标准  要考虑检查项目是否需要增加，方法是否需要改变，限度是否需要修订。
      总之，由于制备工艺发生了改变，产品的杂质限度和检查方法可能会变化，因此需要根据这些变化，考虑质量标准的检查项目和方法是否需要增加，限度是否需要变化，如果限度放生了改变，应有充分的依据。
四、变更研究中需注意以下问题
       1、提供的信息不全面  起始原料、关键中间体或试剂的内控标准没有提供或不全面。特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始原料或试剂的制备工艺路线提供其详细的内控标准,对有机溶剂残留、有关物质、无机杂质和含量等进行控制，这样才能很好的控制终产品的质量。在实际工作中，经常遇到没有提供内控标准或内控标准不全面，使得终产品的质量无法有效地控制。
    2、对工艺变更重视程度不够  这是一个比较普遍的现象，有的申报单位在实际工作中根据生产的情况，对原料药的制备工艺进行了重大的技术革新和技术创造，重视收率的提高、成本的降低，忽视产品对产品质量变化进行比较研究，造成产品质量的降低。
    3、研究工作进行的不全面  有的生产单位注重对变更后原料药的结构和含量进行研究，缺少对原料进行全面的质量分析，从以上的分析可以看出，原料药的工艺变化涉及很多方面，应根据药物的研发规律进行全面的质量研究，考察有机杂质和无机杂质的变化情况，有关的方法是否可行，同时应关注原料药物理性质的变化。

   总之，对于原料药制备工艺的变更要从原料药的结构、杂质和物理性质进行全面的考虑。如果质量研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药）的杂质状况，及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料药质量保持一致。这是评价原料药生产工艺变更是否合理的一个重要因素。
   如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的，应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的工作。同时工艺放生变化后还应考虑相关的研究方法是否可行，需要进行方法学验证工作。