行业指南—健康成年志愿者中首次临床试验中药物最大安全起始剂量的估计

审评四部审评八室  王庆利 审校

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卫生与人类服务部
美国食品和药品监督管理局
药物评审与研究中心（CDER）
2005年7月
药理和毒理部

   本指南代表了美国食品和药品监督管理局（FDA）当前对本专题的考虑。它不给也不代表任何人创造或赋予任何权利，也不是为了约束FDA或公众。如果你想讨论另一种方法，请联系负责执行本指南的FDA工作人员。如果你不能找到相应的FDA工作人员，请拨打本指南标题页上的电话。
I.前言
   本指南描述了估算健康成年志愿者中新化学实体首次人体试验的最大推荐起始剂量（MRSD）的程序（算法）和词汇，并推荐一个可以用来选择MRSD的标准化程序。这个程序的目的是确保志愿者的安全性。
本指南的目标是：（1）制定一致的术语用于讨论起始剂量；（2）提供用于推导人体等效剂量（HED）的统一的换算系数；（3）描述为成年健康志愿者选择MRSD的策略，而不管目标临床应用。采用一个流程图的形式描述本程序，用于从动物数据中得出MRSD的确定和计算（见附录E）。
         FDA的指南文件（包括本指南）不是制定法律上强制的责任。而相反，指南描述主管部门当前有关某个专题的想法，应当作为一个建议来看待，除非引用的是具体的法规或法令要求。主管部门指南中使用“应当”这一词意味着某种事情是建议的或推荐，但不是必需的。
II.背景
本指南中确认的程序是关于如何在一种新药或生物制品完成动物研究后开始临床研究时，确定成年健康志愿者中的MRSD。本指南不涉及在生理浓度下使用的内源性激素和蛋白（例如重组凝血因子）或预防性疫苗。本指南中列出的程序主要涉及拟全身暴露的药品；不说明临床试验中剂量递增或最大允许的剂量。
虽然本指南中列出的程序采用给药剂量、观察到的毒性反应以及算法来计算MRSD，但也提出了主要考虑动物药代动力学参数和建模而非剂量的另一种方法（Mahmood et al. 2003; Reigner and Blesch 2002）。在有限的情况下，动物药代动力学数据对于确定起始临床剂量是有价值的2。但在大多数研究用新药申报（IND）中，动物数据不够详细，因而不能建立科学合理的药代动力学模型以准确估算MRSD。
在起始临床剂量下应当避免毒性反应。但应选择允许适当快速达到I期临床试验的目标（例如对药物耐受性、药效学或药代动力学特点的评估）的剂量。在确定MRSD时，应当考虑所有相关的临床前数据，包括化合物的药理活性剂量、完整的毒理学特点以及药物的药代动力学（吸收、分布、代谢和排泄）方面的信息。以低于MRSD的剂量开始总是一个选项，特别适合于达到某些临床试验的目标。
本指南的其余部分着重讨论根据给药剂量从动物中外推得到人体起始剂量的推荐算法程序，因为这种方法对于大多数寻求在健康志愿者中研究各种新药的IND有用。某些类别的药物（例如许多细胞毒类药物或生物制剂）常常在患者志愿者而不是健康志愿者的首次临床试验中使用。一般而言，当怀疑或已知一种药物有不可避免的毒性时，可用患者代替健康志愿者。本指南不讨论患者中起始剂量的问题。但本文推荐的许多原理和某些方法可适用于设计在患者中进行的这类试验。
III. 算法概述
附录E中列出了选择MRSD时推荐的程序，本节对这一程序进行介绍。在后面的章节将对主要的元素（即在受试动物中确定未见不良反应的剂量水平[NOAEL]、NOAEL换算为HED、最适合动物的选择、安全性系数的应用）作详细地讨论。对算法需要修改的情况也进行讨论。这一算法拟用于全身给药的药物。外用、鼻腔内、组织内和腔室内给药途径以及植入的长效剂型（depot formulations）可能有其他考虑，但可适用类似的原理。
计算MRSD的程序应当在分析毒性反应数据之后开始。虽然只有NOAEL可直接用于计算MRSD的算法，但其他数据（暴露量/毒性反应关系、药理学数据或相关药物以往的临床经验）可影响最合适的动物、换算系数和安全性系数的选择。
应当确认每种受试动物的NOAEL，然后采用相应的换算系数换算为HED。对于多数全身给药的药物，这一换算应当根据按体表面积标准化后的剂量。虽然在没有其他资料的情况下体表面积换算是得出近似暴露量的标准方法，但某些情况下根据其他参数外推的剂量可能更为恰当。应根据具体情况下已有的数据作出决定。体表面积标准化和动物剂量外推到人应当采用一步法，以所研究的每种动物中NOAEL除以相应的体表面积换算系数（BSA-CF）。这个换算系数是一个没有单位的数值，它将每种动物的mg/kg剂量换算为人体mg/kg剂量，后者相当于按mg/m2计算的动物的NOAEL。得到的数值称为人体等效剂量（HED）。得出最低HED的动物被称为最敏感的动物。
当资料提示某种动物对于评价人的风险相关性更大（以及被认为最合适的动物），那么这种动物将用于随后的计算，而不论这种动物是否最敏感。这种情况更适用于生物药物，这些药物中许多与人体靶蛋白有很高的选择性，而在毒性试验常用的动物中反应有限。在这种情况下，应当在设计毒理研究之前开展体外结合和功能研究以选择合适的、相关的动物（详见ICH行业指南S6生物技术药品的临床前安全性评价3）。（但如果在被认为相关性不大的动物中观察到严重的毒性反应，那么在确定动物时应当考虑将这些毒性反应用于计算HED。例如在一个特殊情况下，即使根据药理学活性数据大鼠被认为是最相关的动物，但仍选择犬作为计算HED的动物，因为犬中无可测量的心脏病变。）此外，如果根据某种动物与人体中某一治疗类别毒性反应的历史比较，得出的结论是动物中剂量限制性毒性反应对于人类风险评价的价值有限（即剂量限制性毒性反应是动物特异性的），那么这种动物被认为对于某种药物而言作为毒性反应模型是不合适的。在这种情况下，这种动物中获得的数据不应当用于推导HED。如果没有其他信息指导选择用于评价人类风险的最适合的动物，则指定最敏感的动物为最适合的动物，使用最小HED会得到最保守的起始剂量。
然后应当将一个安全系数用于HED，从而进一步保证人体第一个剂量不会导致不良反应。使用安全系数应当根据人体对药物的毒性作用的敏感性可能大于动物模型中所预测的、不同动物中生物利用度可能有差异、所测试的动物模型不能评价人体所有可能的毒性反应这些可能性。例如，人的视觉障碍或疼痛（例如严重头痛）可以是显著的剂量限制性毒性反应，而在动物研究中可能检测不出来。
一般而言，考虑使用的安全性系数应至少为10。应当将HED除以安全性系数而计算出MRSD。动物研究中观察到安全性担忧或试验设计缺陷时可以增大安全性系数，因此进一步降低MRSD。或者有关药理学类别的信息（有广泛深入的人体临床经验和临床前经验且性质非常明确的药物类别）可以降低安全性担忧并作为降低缺省安全系数幅度和增加MRSD的基础。虽然低于MRSD的剂量可以用作实际的起始剂量，但本指南中描述的程序将推导出推荐的最大起始剂量。这种算法得出的MRSD以mg/kg为单位，这是I期试验中常用的给药方法，但如果需要时，本指南中提供的方程和换算系数（表1，第2栏）可用于得出以mg/m2形式的最终剂量单位。
如前所述，就成年健康志愿者中最初的临床试验而言，HED通常应当根据动物NOAEL计算出来。如果HED是根据其他效应指数，如药理学活性剂量（PAD），那么这一例外情况应当在起始剂量的描述中突出地说明。
本指南的其他部分具体描述了推荐的程序的每一步以及每一步的推理。
IV. 第1步：未见不良反应剂量水平的确定
确定MRSD的第1步是分析和评价现有的动物研究数据，从而确定每项研究中的NOAEL。NOAEL有几种定义，但选择起始剂量时，使用以下定义：与对照组相比未使不良反应显著增加的最大剂量水平。在这种情况下，确定NOAEL时应当考虑有生理意义的不良事件（即使没有统计学意义）。当NOAEL是从适合的动物研究中推导出来时，则它是一个被普遍接受的安全性的基准，并可作为在健康（或无症状）志愿者中确定合理的安全的新治疗起始剂量的起始点。
NOAEL不等同于未观察到效应的水平（NOEL），后者指任何效应，而不只是不良反应，尽管在有些情况下两者相同。与NOEL不同，NOAEL的定义反映了这样一个观点，即动物中观察到的某些作用可能是可以接受的药效学作用并且不会产生安全性担忧。NOAEL不应当与观察到不良反应的最低水平（LOAEL）或最大耐受剂量（MTD）混淆。后面两个概念都是根据不良反应的发现，并且一般不是用作在成年健康志愿者中确定安全的起始剂量的基准（术语“水平”指剂量，一般以mg/kg或mg/kg/d）表示。
按照定义，首次人体研究的最初IND申报材料缺少人体数据或药代动力学的Fomal allometric比较(??)。全身水平或暴露量（即AUC或Cmax）的测定不能用于设定人体安全的起始剂量，而是依赖来自充分的和严格实施的毒理研究的剂量和观察到的毒性反应数据是非常重要。但有些情况下，与毒性反应相关的生物利用度、代谢产物特点和血浆药物浓度等非临床数据可以影响NOAEL的选择。1个这样的例子是，在不产生毒性反应的剂量时药物吸收达到饱和。在这种情况下，应当使用最低饱和剂量而不是最大（无毒性）剂量来计算HED。
在非临床毒理研究中基本上有3种类发现可用于确定NOAEL：（1）明显的毒性反应（例如临床征象、大体病变和显微镜下病变）；（2）毒性反应的替代标志物（例如血清肝酶水平）；（3）加重的药效学作用。虽然不良反应的性质和程度可以因不同的治疗而有很大的差异，并且预期在许多情况下专家对是否为不良反应的特征持不同意见，但对于所有负责的研究者，可以使用NOAEL作为健康志愿者中剂量设定的基准。作为一般规定，为了设定剂量的目的，用于确定一种NOAEL的非临床毒理学研究中观察到的一种不良反应，应当根据这样一种效应，即在成年健康志愿者中开展I期临床试验中由一种药物的首剂而产生则是不可接受的。 
V.第2步：人体等效剂量的计算
A.根据体表面积换算
相关动物中的NOAEL被确定之后，应当将NOAEL换算成HED。应确定将动物剂量外推到人体等效剂量最适合的方法。对于动物中全身给药的药物的毒性终点，如MTD，通常假定，如果按体表面积进行标准化（即mg/m2），则在不同动物之间有很好的换算关系（EPA 1992; Lowe and Davis 1998）。这一假设主要是根据Freireich et al (1966)和Schein et al (1970)的研究结果作出的。上述研究者报告，对于抗肿瘤药物，如果剂量标准化为相同的给药方案并以mg/m2表示，则使10%啮齿类动物死亡的剂量（LD10）和非啮齿类动物的MTD均与人MTD有很好的相关性。尽管随后的分析显示当剂量标准化为W0.75而不是W0.67（体表面积标准化固有的）时，不同动物之间该类药物MTD的换算（Travis and White 1988; Watanabe et al. 1992）是最好的，但按体表面积标准化仍然是根据动物剂量估计HED的普遍接受的做法。
分析了比速增长的指数对动物剂量换算为HED的影响（见附录A）。根据这一分析以及校正体表面积增加通过得到保守的起始剂量估计值而提高临床试验安全性这一事实，可以得出结论根据体表面积换算系数（即W0.67）将NOAEL剂量换算为HED，应当始终用于成年健康志愿者首次研究的起始剂量选择。尽管如此，使用不同的剂量标准化方法在某些情况下可能是恰当的，例如直接将人体剂量等同于以mg/kg表示的NOAEL。当描述动物剂量换算为HED时，应当说明与体表面积方法不同的依据。以下的小节介绍了直接以mg/kg剂量换算的依据，以及可以用其他标准化方法的实例。
虽然按体表面积标准化是不同动物间外推剂量的一种恰当的方法，但并不总是使用一成不变的系数将mg/kg剂量换算成mg/m2剂量。由于体表面积标准化是估计HED的一种合理的方法，因此对于每种动物而言用于换算剂量的系数应当标准化。由于体表面积随W0.67而变化，这一换算系数取决于所研究的动物的体重。但为说明体重对实际BSA-CF影响而进行的分析证明，在人和动物体重很广的范围内一个标准的系数可以合理的估计HED（见附录B）。因此表1中显示的换算系数和除数被推荐为用于不同动物间NOAEL剂量换算的标准值。（比较其他毒性终点[例如生殖毒性和致癌性]的安全性边界，而没有其他数据（即AUC）供比较或者用于比较不恰当时，这些换算系数也适用。）
表1：根据体表面积将动物剂量换算为人体等效剂量a.假定人体重为60kg。对于未列出体重或体重超出标准范围的动物，

HED可以按照以下公式计算：
HED=动物剂量（mg/kg）×（动物体重kg/人体重kg）0.33
b.提供这一Km值仅作为参考，因为健康儿童罕有成为I期试验的志愿者
c.例如短尾猴、恒河猴和桩尾猴（stumptail）。

B.使用mg/kg换算的依据
表1中用于把动物NOAEL换算为HED的系数，是假设动物间剂量按体表面积标准化后比值为1：1获得的。但有时根据体重换算（即设定HED（mg/kg）=NOAEL（mg/kg））可能更合适。如考虑对某一药物按mg/kg换算，现有的数据应当显示不同动物种属中NOAEL的mg/kg剂量相似。根据mg/kg剂量而不是使用mg/m2方法外推HED之前，应当具备以下情况。值得注意的是对于小鼠、大鼠和犬，按mg/kg换算得到的HED比缺省的mg/m2方法得到的值分别高12、6和2倍。如果这些情况不存在，那么应当按照mg/m2换算方法确定HED，因为按mg/m2的方法将会得到更安全的MRSD。
1.不同种属动物间NOAEL的 mg/kg剂量相似（对于与计划的初始临床试验相关的某个给药方案的研究）。（但需要注意的是仅仅由于生物利用度的差异，不同动物可获得以mg/kg为单位的类似NOAEL。）
2.如果不同动物的毒理研究中只有2个NOAEL，则必须具备以下条件之一：
l 药物为口服给药并且剂量受局部毒性限制。胃肠道（GI）房室重量按W0.94换算（Mordenti 1986）。GI体积确定GI中药物的浓度。于是药物的毒性反应按mg/kg（W1.0）换算是合理的。

l 人体毒性反应（对于具体类别）依赖于暴露参数，而不同动物之间这些参数与mg/kg表示的剂量高度相关。例如，人体反义寡核苷酸全身给药所产生的补体激活被认为依赖于Cmax（Geary et al. 1997）。对于某些反义药物，在各种非临床种属之间Cmax与mg/kg表示的剂量相关，在这种情况下必须说明mg/kg换算的依据。

l 不同种属之间其他药理学和毒理学终点也按药物的mg/kg剂量换算。这些终点的例子包括MTD、最低致死剂量和药理学活性剂量。

l 血浆药物浓度（Cmax和AUC）和mg/kg表示的剂量之间有良好相关性。

C.不同动物间按mg/m2换算的其他例外
对于以下类别的药物建议不按mg/m2换算：
1.剂量受局部毒性反应限制的其他途径（例如外用、鼻腔内、皮下、肌肉内）给药的药物。这些治疗应当标准化为给药部位的浓度（例如mg/使用面积）或使用部位的药物总量（mg）。

2.给药至解剖腔室但随后很少分布至腔室外的药物。例如鞘内、膀胱内、眼内或胸膜腔内给药。这些治疗应当按照腔室体积和药物的浓度标准化。

3.血管内给药的Mr>100000道尔顿的蛋白。这些药物应当标准化为mg/kg。

VI. 步骤3：最适合动物种属的选择
在从所有与计划的人体试验相关的毒理研究中的NOAEL确定HED之后，下一步是选取一个HED用于随后推导MRSD。这一HED应当从最适合的动物种属中选择。如果没有相关动物的数据，默认情况是用于推导成年健康志愿者中试验的MRSD的最适合动物为最敏感的动物种属（即HED最低的种属）。

可影响选择最适合的动物种属而不是默认的最敏感动物种属的因素包括：（1）不同动物间药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME），（2）可以提示特定动物模型可更好地预测人体毒性反应的同类产品的经验。对于某些生物制品（例如人体蛋白），最适合的动物种属的选择需要考虑这些产品独特的各种因素。动物是否表达相关受体或表位这些因素可以影响动物的选择（详见ICH行业指南S6生物工程药物的临床前安全性评价）。

在确定人体新药首剂的MRSD时，不清楚人体吸收、分布和清除参数，但根据体外研究可以获得比较的代谢数据。当动物体内代谢产物特点和HED均有很大差异时，这些数据特别适合。同类药物的经验表明以往的研究证明特定动物模型更适合评价特定类别的药物。例如在评价磷硫酰反义药物非临床安全性时，猴被认是最适合的动物种属，因为猴出现与人相同的剂量限制性毒性反应（例如补体激活），而啮齿类动物则不出现。对于这类治疗，MRSD通常是根据猴中NOAEL的HED，而不论这一HED是否低于啮齿类动物的HED，除非在啮齿类动物中观察到新的反义药物独特的剂量限制性毒性反应。

VII.第4步：安全性系数的使用
一旦确定了最适合动物中NOAEL的HED，则应使用安全性系数得出保护接受初始临床剂量的受试者的安全性范围。这一安全性系数为从动物毒理研究外推至人体研究的变异留有余地，这些变异来自：（1）由于人体与动物相比对药理学活性的敏感性增强的不确定性；（2）检测动物中某些毒性反应的困难性（例如头痛、肌痛、精神障碍）；（3）受体密度或亲和力的差异；（4）非预期的毒性反应；（5）动物间药物的ADME差异。这些差异可以通过减少用于选定动物NOAEL的HED的人体起始剂量而进行调整。

实践中，临床试验的MRSD应当通过用动物NOAEL推导的HED除以安全性系数而确定。通常使用的缺省的安全性系数是10。这是以往被认可的值，但正如前面所描述的，应当根据现有数据评价。

并非所有情况下安全性系数10都恰当。当担忧增加时，这一安全性系数应当加大，而现有数据确保安全性增加而担忧减少时这一安全性系数可减小。这一安全性系数可以看作一个浮动标尺，需要平衡用于缓和对健康志愿者损害的担忧的发现与提示增加担忧的发现。如果安全性系数与缺省值10不同，特别是小于10时，评价者有义务解释清楚所用安全性系数的原因。

A.增大安全性系数
以下考虑提示可能需要增大安全性系数的担忧。在这些情况下，MRSD的计算是以HED除一个大于10的安全性系数得出。如果分析非临床安全性数据库发现有以下任何一个担忧，则需要增大安全性系数。如果发现多个担忧，安全性系数应相应地增大。

l 量效曲线陡。在大多数适合的动物中或多种动物中明显的毒性反应量效曲线陡，提示对人的风险较大。

l 严重毒性反应。性质上严重的毒性反应或对器官系统（例如中枢神经系统（CNS））的损害提示对人的风险增加。

l 不可监测的毒性反应。不可监测的毒性反应可以包括动物中不容易用临床病理标志物监测的组织病理学变化。

l 无先兆症状的毒性反应。如果动物中显著的毒性反应的发生不能可靠地与先兆症状相关联，则在人类试验中可能难以知道何时达到毒性剂量。

l 生物利用度有变化。在几种动物中生物利用度变化大或生物利用度差，或者用于推导HED的试验动物中生物利用度差，提示人体毒性反应被低估的可能增大。

l 不可逆毒性反应。动物中不可逆毒性反应提示对人类试验受试者有可能造成永久性损害。

l 不明原因的死亡。不能以其他参数解释的死亡增加担忧的级别。

l 产生作用的剂量或血浆药物浓度有很大的差异。如果在不同动物种属间或某种动物的不同个体间，产生毒性反应的剂量或暴露水平有很大的差异，那么在人体预测毒性剂量的能力降低，可能需要更大的安全性系数。

l 非线性药代动力学参数。当血浆浓度不呈剂量相关的方式升高，则预测人体与剂量相关的毒性的能力降低，可能需要更大的安全性系数。

l 量效数据不够。研究设计欠妥（例如剂量水平小、给药间隔宽）或给药组内不同动物间反应有很大的差异，可能使得难以描绘量效曲线。

l 新的治疗目标。以往未在临床上评价的目标可能增加依赖非临床数据支持人体安全的起始剂量的不确定性。

l 实用性有限的动物模型。某些类别的治疗性生物制品的动物间交叉反应性非常有限，或有明显的免疫原性，或在动物与人之间可能以被认为是保守的作用机制起作用；在这些情况下，来自动物研究的安全性数据在范围和可解释性方面可能非常有限。

B.降低安全性系数
在某些情况下安全性系数小于10可能是恰当的。这些情况下毒理试验应当在实施和设计方面的要求最高。多数情况下，这一方法的备选治疗应当属于明确的药物类别。在这类药物中，药物应当按相同的途径、方案和持续时间给药；应当有相似的代谢特点和生物利用度；并且应当在所有测试的动物（包括人）中有类似的毒性反应特点。当药物引起的毒性易于监测、可逆、可以预测并显示中度至轻的量效反应关系，并且毒性反应在所测试的动物间一致（在性质上以及相应在比例的剂量和暴露量）时，也应当使用较小的安全性系数。

如果NOAEL所依据的毒理研究的给药持续时间比健康志愿者中计划的临床给药方案要长时，使用小于10的安全性系数是合理的。在这种情况下，较大的安全性边范围当构建到NOAEL中，因为此时暴露持续时间大于临床上推荐的时间。这假定毒性反应是累积的，不伴有药物浓度的特别高的峰（例如低血压），并且也不见于重复剂量研究的早期。

VIII. 第5步：药理学活性剂量的考虑
PAD的选择取决于许多因素，并且因药物的药理学类别以及临床适应证而有显著的差异；因此，PAD的选择超出了本指南的范围。但一旦MRSD被确定，则将它与从相应的药效学模型中推导的PAD进行比较是有价值的。如果PAD来自体内研究，PAD可以使用BSA-CF根据PAD估计值推导出来。这一HED值应当与MRSD直接进行比较。如果药理学HED低于MRSD，因实际的或科学原因而降低临床起始剂量是恰当的。此外，对于某些类别的药物或生物制品（例如血管扩张剂、抗凝药、单克隆抗体或生长因子）、毒性反应可以起于加重的药理学作用。这些情况下，PAD可能是一个比NOAEL灵敏的提示潜在毒性的指标，因此可能需要降低MRSD。

IX.小结
本文提出了一个策略以确定成年健康志愿者中新药临床试验的最大推荐起始剂量。总之，通常来自相关动物研究的NOAEL应当采用表1中介绍的标准系数换算为HED。使用可靠的科学判断，安全性系数应当应用于来自最适合动物的HED，从而得到MRSD。这一过程意味着确定推荐起始剂量的上限，一般来说，较小的起始剂量可能是合适的。本指南中描述的过程应当在申办者和主管部门评审之间保持一致。
 
参考文献
（略） 
注释
1本指南由美国食品和药品监督管理局药物评审与研究中心（CDER）新药办公室编写。
2如果测定了多个时间点的血浆原型药物的浓度，并且在2种或以上动物的毒性暴露量范围内，则有可能建立预测人体剂量和浓度的药代动力学模型，并在没有人体数据前的推测出安全的人体血浆浓度。虽然这一目的的定量建模可能是直接的，但以下要点提示这种方法在估计安全起始剂量时有许多困难。一般而言，在IND启动时，有关动物毒性反应、人体和动物体内药代动力学相似性以及代谢有许多不明确之处：（1）人体与动物中生物利用度和代谢可能有很大的差异，（2）毒性反应的机制可能不清楚（例如在周围室中毒性蓄积），和/或（3）毒性反应可能是由于未被识别的代谢产物而不是原型药物引起。因此依赖于药代动力学模型（根据血浆中原型药物）来估计起始剂量需要多个未经检验的假设。在特殊情况下可以使用模型，它估计人体起始剂量有最大的可靠性，而需要的基本假设很少。静脉给药、经吞噬而不是代谢从循环中清除、对血细胞有直接的和可测出的作用、分布容积仅限于血浆体积的大分子量蛋白质（例如人源性单克隆抗体）就是这些情况的实例。在这些情况下，比速增长的、药代动力学和药效学模型在确定人体mg/kg剂量有价值，而这一剂量预期与非人灵长类安全血药浓度相关联。即使是在这些情况下，某些不确定性（如人和动物受体敏感性或密度的差异）也显示影响人体药理学或毒理学结果，因此仍然需要使用本指南中描述的安全性系数。

3我们定期更新指南。为确保你得到的是最新版本的指南，请核对CDER指南网页：https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/6164f0eefa0f3d0aa8c77359fb20c046.htm。