包含非强制性建议

依维莫司生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

1．研究类型：空腹

试验设计：单次给药、四周期全重复交叉体内试验

给药剂量：0.75mg
受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。
附注：1.申请者可考虑采用参比制剂校正的平均生物等效性方法。2.本建议仅供移植应用的依维莫司使用。目前的建议中不涵盖2.5 mg、5 mg、7.5 mg和10 mg 规格用于肿瘤治疗的依维莫司片。

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2．研究类型：餐后

试验设计：单次给药、四周期全重复交叉体内试验

给药剂量：0.75 mg
受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。
附注：参见前述注释。

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待测分析物（在适当的生物体液中）：全血中的依维莫司

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：依维莫司

体内试验的豁免要求：0.25 mg和 0.5 mg的规格符合以下条件的可以申请豁免：（i）规格为 0.75 mg时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有规格的体外溶出试验数据可接受（iii）所有规格的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样方法：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出和崩解信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度和崩解度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数由对申报资料的审评情况确定。

注解：FDA认定苯妥英是一种治疗指数窄（NTI）的药物，证据如下：

依维莫司的治疗有效浓度与严重毒性相关浓度之间范围很窄；

偏离最佳剂量或浓度会导致治疗失败；

依维莫司受到基于药代动力学措施的药物监测；

依维莫司有低到中度的个体内变异性；

在临床实践中剂量以小幅度(少于20%)增加。

研究设计必须是完全重复交叉试验，才可以达到：

精确校正参比制剂的变异性对生物等效性；

对照受试和参比制剂的个体内变异性。

采用参比药品校正的生物等效性方法研究的窄治疗指数药物统计分析方法详情请参阅华法林钠生物等效性试验指导意见。