对手性药物制备工艺研究中过程控制的几点认识

审评四部黄晓龙

手性药物作为一类特殊的化学药物，对其制备工艺的研究首先需要遵循化学药物制备工艺研究的指导原则，然后才能考虑其特殊性。在进行制备工艺研究时，手性药物的一个特殊点即在于：在研究与制备过程中需要随时关注与控制其光学纯度。由于手性中心的引入方式不同，在工艺中控制光学纯度的方式也各有不同，所以下面将根据手性中心的引入方式分别进行阐述：
（一）直接从起始原料或试剂中引入
在此情况下，终产品中的手性中心是从光学纯的起始原料或试剂中引入的，在后续的制备过程中，不再涉及手性中心的构型改变。因此，终产品的光学纯度主要取决于以下两个方面：起始原料或试剂的光学纯度；后续反应过程是否会影响到已有的手性中心，从而产生外消旋化的可能性及程度。所以在进行工艺研究时，首先要采用立体专属性的分析方法严格控制起始原料或试剂的光学纯度，制定合理可行的手性杂质的限度。其次要根据后续反应的机理，充分分析后续反应是否会影响已有手性中心的构型，如可能会产生影响时，应研究与优化工艺条件，尽量避免或减少外消旋化的可能性。正是因为在后续反应中存在外消旋化的可能性，所以，在制备工艺中仅控制起始原料或试剂的光学纯度还不够，尤其是当终产品中存在多个手性中心，且难以对终产品中的所有立体异构体杂质进行有效控制时，就需要结合工艺中的过程控制来综合控制终产品的光学纯度。这就要求在进行工艺研究时，对引入手性中心后的每步反应的中间体中的立体异构体杂质进行检测，分析与监测外消旋化的可能性。如没有发生外消旋化，则只需根据工艺优化与验证的结果，在制备工艺中严格控制工艺操作参数即可；如可能会发生部分外消旋化，则除了需严格控制工艺操作参数外，还需采用可靠的指标对中间体的光学纯度进行控制，即对该步反应中间体中的立体异构体杂质进行严格的控制。
总之，在此种情况下，除了需对手性中心引入的源头——起始原料或试剂进行光学纯度控制外，还需根据终产品质控的难度分别采用程度不同的过程控制方式，以切实控制终产品的光学纯度。
（二）通过不对称合成
此种情况是指采用立体选择性或专属性的反应（包括酶催化反应）在分子中引入所需构型的手性中心，所以终产品的光学纯度直接取决于该步反应的立体选择性。为保证所采用方法的立体选择性，首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取合适的反应；其次，在工艺研究中应对该步不对称反应的工艺操作参数进行筛选优化，并对产物的立体异构体进行严格的监测，确定该步反应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制指标。引入手性中心后与第一种情况类似，进行后续反应时仍可能产生外消旋化，故同样需要根据终产品质控的难度分别采用程度不同的过程控制方式，来综合控制终产品的光学纯度。
（三）消旋体的拆分
此种方式是指采用手性拆分试剂与外消旋的中间体或终产品反应生成非对映异构体，分离纯化得到所需的非对映异构体，再去掉手性拆分试剂，从而得到所需的手性药物。在此影响终产品的光学纯度的因素如下：手性拆分试剂的光学纯度、分离纯化是否完全、拆分及后续反应的外消旋化。所以要控制终产品的光学纯度，首先应采用光学纯度尽可能高的拆分试剂，并注意严格控制其光学纯度；其次，应尽量纯化与拆分试剂反应所得的非对映异构体，因为这是在工艺中控制成品光学纯度的最后机会。为保证分离纯化的彻底，此时应采用合适的方法严格控制产品的纯度。当然，随着手性拆分技术的进步，也可以采用制备型的手性色谱法来直接分离对映异构体，从而得到所需的目标化合物。
总之，在手性药物制备工艺研究中，如果能充分考虑从工艺中对产品的光学纯度进行有效的全程控制，就能从根本上控制产品的质量。尤其是当终产品的质量标准难以全面有效地控制其光学纯度时，就更应该重视制备工艺研究中的过程控制。

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