FDA批准的首个植物药的药理毒理研究内容介绍及有关思考

审评二部张晓东

2006年年底，美国FDA依据《植物药新药研究指导原则》（Guidance for Industry Botanical Drug Products）批准了自1962年美国药品修正案条例颁布以来的第一个植物药Polyphenon®E软膏（又名Veregen™软膏），其原料Kunecatechins是从绿茶中提取的儿茶素类成分(Catechins)和其他绿茶成分的混合物，其中儿茶素类成分占总混合物的85%~95%（按重量），它包括超过55%的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCg）及其他儿茶素衍生物如表儿茶素（EC）、表儿茶素没食子酸酯（ECg）、表没食子儿茶素（EGC）、没食子儿茶素没食子酸酯（GCg）、没食子儿茶素（GC），儿茶素没食子酸酯（Cg）和儿茶素（C）。该制剂主要用于18岁及以上成人患者外生殖器和肛周疣（尖锐湿疣）的局部治疗。作为首个被FDA批准上市的植物药，其研究开发和评价情况引起了业内的密切关注。本文拟从FDA批准本品上市的审评报告着手分析，对其非临床药理毒理研究内容作一简单介绍，并谈谈对于本品被FDA批准上市的有关思考和体会。

一、Polyphenon® E软膏的非临床药理毒理研究内容介绍
从FDA批准Polyphenon® E软膏上市的审评报告分析，Polyphenon® E软膏的非临床药理毒理研究内容包括以下几个方面：
（一）药理学研究
1、体外抗氧化活性研究（PE-PTX-0405）（括号内为研究项目编号，下同）
2、体外酶活性抑制试验（PE-PTX-0406）
3、对人乳头瘤病毒（HPV）感染细胞株中病毒E7基因表达的抑制作用研究（RT-PCR法）（PE-PTX-0407）
4、对体外肿瘤细胞增殖的抑制作用研究（PE-PTX-0408）
5、体外对人外周血单核细胞因子的作用研究（PE-PTX-0409）
6、体外对角质化细胞因子释放的调节作用研究（PE-PTX-0410）
7、对T细胞杂交瘤的影响试验（PE-PTX-0411）
8、对人乳头瘤病毒（HPV-6）感染免疫缺陷小鼠外移植瘤的作用评价（PE-PTX-0311）
9、皮肤给药对白尾棕色兔乳头状瘤病毒（CRPV）所致乳突淋瘤的治疗作用（PE-PTX-0306）
10、大鼠欧文氏试验（PE-PTX-0403）（一般药理学研究）
11、对大鼠呼吸频率和潮气量的影响（PE-PTX-0404）（一般药理学研究）
（二）药代动力学/毒代动力学研究
1、不同浓度EGCg的人类皮肤给药体外吸收试验（PE-PTX-0312）
2、氢同位素标记的EGCg在Beagle犬体内的组织分布和药代动力学研究（B026-99）
3、雌性小型猪单次口服给药和皮肤、阴道反复给药（制剂成品）药代动力学研究（主要为血浆中EGCg水平测定）（A120461A）
4、儿茶素类成分(Catechins)代谢有关的文献资料综述（11379）
（三）毒理学研究
1、单次给药毒性试验（申报单位未进行独立的单次给药毒性试验）
2、重复给药毒性试验
2.1 小鼠灌胃给予本品28天毒性和致突变性观察（G110-01）
2.2 雌性小型猪皮肤和阴道反复给予本品后综合毒性和毒代动力学研究（MDG03.PC0206）
2.3 本品以及EGCg大鼠13周口服给药毒性研究（L06306SN1 ）
2.4 本品以及EGCg犬13周口服给药毒性研究（106306SN2 ）
2.5 本品CD大鼠多次局部给药致癌剂量范围探索研究（13周）（PE-PTX-0219）
2.6 本品小型猪皮肤给药9个月慢性毒性试验（PE-PTX-0226）
3、遗传毒性试验
3.1 （FDA的审评报告中隐去了内容。）
3.2 异丙基十四酸酯（本品制剂辅料）的细菌核变回复试验
3.3 大鼠骨髓红细胞微核试验（MDG03.PC0209）
3.4 小鼠灌胃给予本品28天后毒性和致突变性观察研究（G110-01）
4、致癌性试验
4.1 P53转基因小鼠口服本品26周致癌试验（NO1-CN-05134）
5、生殖和发育毒性试验
5.1 生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段）
5.1.1 本品霜剂和软膏剂SD大鼠阴道给药7天探索性研究（MDG03.PC0002）
5.1.2 本品霜剂和软膏剂大鼠阴道给药生殖毒性剂量探索研究（MDG03.PC0003）
5.1.3 本品霜剂和软膏剂阴道给药对雌性大鼠交配能力和早期胚胎影响试验（MDG03.PC0104）
5.2 胚胎-胎仔发育毒性试验（II段）
5.2.1 受孕大鼠口服本品胚胎-胎仔发育毒性剂量范围探索试验（1169-1）
5.2.2 受孕大鼠口服本品对胚胎-胎仔发育毒性研究（1169-2）
5.2.3 受孕家兔口服本品胚胎-胎仔发育毒性剂量范围探索试验（1169-3）
5.2.4 受孕家兔口服本品对胚胎-胎仔发育毒性研究（1169-6）
5.2.5 孕兔皮下给予本品和异丙基十四酸酯胚胎-胎仔发育毒性剂量范围探索试验（MDG03.PC0210）
5.2.6孕兔皮下给予本品和异丙基十四酸酯对胚胎-胎仔发育毒性研究（II段）
5.3 围产期毒性试验（III段）
5.3.1 本品大鼠阴道给药围产期生殖毒性试验（PE-PTX-0402）
6、局部给药耐受性试验
6.1 本品霜剂和软膏剂大鼠阴道给药28天耐受性试验（MDG03.PC0019）
6.2 家兔皮肤给药28天刺激性试验（MDG03.PC0017）
6.3 本品八种不同组成成分反复皮肤给药局部耐受性试验（7天）（MDG03.PC0131）
7、特殊毒理试验
7.1 本品淋巴结分布测定试验（MDG03.PC0118）
7.2 豚鼠主动皮肤过敏性试验（MDG03.PC0133）

二、对Polyphenon® E软膏被FDA批准上市的有关思考和体会
1、本品在美国获准上市，印证了FDA《植物药新药研究指导原则》(Guidance for Industry Botanical Drug Products)中关于植物药的要求和理念，即：如果植物药仅由一种植物的某一部分所组成，则不必对其中每一种化学成分的药效/毒性进行临床研究,而是将植物制剂作为一个不可分割的整体进行安全性和有效性评。
2、本品作为天然植物提取混合物制剂（类似于我们的有效部位制剂），区别于FDA批准的其他新化合物制剂的一个很大的特点是，对药物的作用机制研究要求明显降低。本品直至被FDA批准上市，都未完全明确本品治疗外生殖器和肛周疣的药效作用机制。在评价角度上，更侧重于药物的有效性，而非药效作用机制。这可能是CDER对天然植物提取混合物制剂药效学评价的一种倾向。
3、本品非临床药效学（机制）研究的内容较非临床安全性研究要少得多。这在临床试验中也有同样的趋势。其中原因可能是本品已经初步显示了一定的有效性，CDER的分析角度可能会更侧重于安全性的考察，尤其是针对这样首个批准上市的天然植物提取混合物制剂。至于有效性的深入确证问题，在本品批准上市后，因其大背景下成熟的药品市场竞争和监管机制，无效或疗效不显著的药品自然会被淘汰。
4、本品的非临床安全性评价思路基本沿用了典型的新化合物制剂的安全性研究评价思路。同时重视新药用辅料的非临床安全性评价，哪怕是由于辅料用量发生了较大的变化，如本品辅料异丙基十四酸酯因用量较常规增大而进行的一系列非临床安全性研究。而国内目前中药有效部位新药的非临床安全性研究水平与之比较尚有较大的差距。
5、本品作为外用制剂向FDA申请注册上市，较其他给药途径制剂降低了难度，技术门槛降低，从药理毒理研究内容来看，毒代动力学研究和致癌性试验两个方面要求明显降低。个人认为这是德国MediGene AG公司（本品申办人）在美国FDA历史上实现突破的一个重要原因，也是该公司的明智之举。当然，本品能进入FDA的NDA阶段审评是以它大量的前期研究为基础的。
6、本品按我国现行药品注册管理法规，可以归属于中药、天然药物注册分类第5类，即有效部位制剂。其儿茶素类有效部位（或称之为茶多酚类有效部位）含量达到8595%，且明确了其中的8种具体的单体成分（结构确证和含量确定），其中EGCg含量达到55%以上；同时对有效部位以外的其他成分进行了初步的明确，主要为难以识别的茶相关物质如咖啡因、可可碱和没食子酸等。这样的有效部位药学研究水平在目前国内的有效部位制剂中很少见到。
7、本品严格控制的成分（或部位）是和起药效作用明显相关的物质，即质控指标成分或部位就是起主要药效作用的成分或部位。这和目前我们在中药有效部位制剂评价中重视有效部位的有效性考虑即重视有效部位质控和制剂有效性、安全性关联的思路是相一致的。
8、本品作为首个植物药被FDA批准上市，已经引起了业内的广泛关注。其中有不少从事中药研究和评价的机构或个人正在将其作为一个案例进行分析，希望从中发掘进行中药研究开发和评价的启示和借鉴价值。但作为一个植物药背景下的研发案例，其对中药新药研究评价的借鉴作用到底有多大？到底哪些方面值得借鉴和学习？应该如何借鉴？仍然需要条分缕析，需要更进一步的梳理和更深层面的剖析。

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