Dabigatranetexilatemesylate(甲磺酸达比加群酯)生物等效性指导原则草案

包含非强制性建议

甲磺酸达比加群酯生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：甲磺酸达比加群酯

剂型/用药途径：胶囊/口服

推荐的研究方案：2个

1.研究类型：空腹生物等效性试验

试验设计：单次给药、两制剂、双序列、四周期、完全重复交叉体内试验

规格：150mg

受试者：健康男性和女性，一般人群。

附注：达比加群酯在有效性和安全性方面的暴露-反应关系曲线非常陡峭。因此，申请人不应采用参比制药品校正的平均生物等效性(BE)方法来拓宽达比加群酯生物等效性评估的可信区间。申请人应采用可信区间为80%-125%的平均生物等效性(BE)方法。申请人应比较受试制剂与参比制剂的个体内变异，个体内变异的受试制剂/参比制剂比率的90%可信区间上限应≤ 2.5。关于比较受试制剂和参比制剂的个体内变异的统计分析方法的详细信息，请参阅《华法林钠生物等效性试验指导意见草案》。

申请人应测定所有受试者的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)以及肌酐清除率(CrCl)。给药前每名受试者的PT和aPTT均应在正常范围内，并且CrCl值应高于50 mL/min，以防止或避免出血。

2.研究类型：餐后生物等效性试验

试验设计：单次给药、两制剂、双序列、四周期、完全重复交叉体内试验

规格：150mg

受试者：健康男性和女性，一般人群。

附注：请参见上述注释。

待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的游离（非偶联）达比加群酯和总达比加群酯（达比加群酯葡糖苷酸彻底碱性裂解后的非偶联达比加群酯和偶联达比加群酯）

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：游离（非偶联）达比加群酯和总达比加群酯（非偶联达比加群酯和偶联达比加群酯）

体内试验的豁免要求：规格为75 mg和110mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：(i)剂量为150 mg时生物等效性试验数据符合要求(ii)所有剂量组的体外溶出试验数据符合要求(iii)所有剂量组的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样方法：FDA网站公开的溶出度试验方法数据库()。请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。质量标准将在审评申请时确定。

2012年6月推荐；2015年9月，2017年7月修订

Dabigatranetexilatemesylate(甲磺酸达比加群酯)生物等效性指导原则草案

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