包含非强制性建议

双丙戊酸钠生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：	双丙戊酸钠
剂型/用药途径：	缓释片/口服
推荐的研究方案：	2个

1．研究类型：空腹

试验设计：单次给药、双处理、两序列、四周期、完全重复交叉体内试验

给药剂量：500mg
受试者：
附注：在进行双丙戊酸钠生物等效性试验前，请对正常肝功能检查进行评估。

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2．研究类型：餐后

试验设计：单次给药、双处理、两序列、四周期、完全重复交叉体内试验

给药剂量：500 mg
受试者：正常的健康男性和非孕女性，一般人群
附注：参见前述注释。

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待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的丙戊酸

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：丙戊酸

体内试验的豁免要求： 250 mg 规格符合以下条件的可以申请豁免：（i）剂量为 500 mg时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有剂量组的体外溶出试验数据理想（iii）所有剂量组的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样方法：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出和崩解信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度和崩解度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数由对申报资料的审评情况确定。

除了上面的方法，对于调释制剂，试验申请需提交试验制剂和参比制剂各12个制剂单位的溶出度资料，采用美国药典装置I在100 rpm和（或）装置II在50 rpm至少三种溶出介质（缓冲液 pH 分别为1.2，4.5和6.8）做出溶出曲线。在适当的情况下，可以提高搅拌速度。如果需要的话，可以加入少量的表面活性剂。纳入数据须包括早期采样时间1，2，4小时的以及后续每2小时的，直到至少有 80 % 的药物释放出来，以保证药物不会过早从制剂中释放出来（剂量突释）。技术参数由对申报资料中相关数据的审评情况确定。

注解：FDA认定丙戊酸是一种治疗指数窄（NTI）的药物，证据如下：

丙戊酸的治疗有效浓度与严重毒性相关浓度之间范围很窄；

偏离最佳剂量或浓度会导致治疗失败或严重毒性；

丙戊酸受到基于药代动力学措施的药物监测；

丙戊酸有低到中度的个体内变异性。

研究设计必须是完全重复交叉试验，才可以达到：

精确校正参比制剂的变异性对生物等效性；

对照受试和参比制剂的个体内变异性。

采用参比药品校正的生物等效性方法研究的窄治疗指数药物统计分析方法详情请参阅华法林钠生物等效性试验指导意见。

DivalproexSodium(双丙戊酸钠)生物等效性指导原则草案

双丙戊酸钠生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样方法：

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