时间：2000年11月30日
地点：北京鸿祥大厦
主持人（略）
参加人员（略）
背景情况和会前准备
一． 背景情况
新药审批法规中规定：
（1）改变已知盐类药物的酸根、碱基（或金属元素）制成的原料药及其制剂属四类第4种情况。此种改变应不改变其药理作用，仅改变其理化性质（如溶解度、稳定性等），以适应储存、制剂制造或临床用药的需要。
（2）法规中要求：药理毒理方面应提供主要药效学试验及文献资料，一般药理试验及文献资料，急毒试验及文献资料。药学和临床方面无具体的技术要求。
法规中将该类制剂（后文中简称改盐制剂）定为四类并简化要求的目的其实是为了鼓励创新（改变其理化性质如溶解度、稳定性等，以适应储存、制剂制造或临床用药的需要），研制出国内市场上没有的好产品（保护民族工业）。但多年来国内出现了大量的改盐制剂申报品种（品种情况详见附件），带来了一系列的技术和管理问题。
存在问题：
管理方面：出现了该类品种大量低水平重复申报（药学方面并无技术进步，没有特色，只是增加了品种数量）。大量重复投入，并引起药品市场的混乱。迫切希望从管理角度采取措施，以大量减少这种低水平申报。
技术方面：主要是安全性问题，盐基的改变可能引起毒性的增加，疗效的下降。如何通过技术审评来限制该类低水平品种的重复申报尚无规范（原则）可循。各专业技术审评方面也存在难度：
（1）药学方面尚无明确的技术要求，应进行哪些试验来判断其药学性质的改变。
（2）改盐后其安全性和/或疗效可能发生了改变（如毒性增加，疗效下降），而何谓药理作用改变，如何判断其安全性和疗效是否改变尚无具体技术要求。按照新药审批办法中已有药理毒理方面要求来处理时难以把握。
（3）临床方面也无具体要求，以判断改盐后其临床安全性和疗效是否改变。
专题会目的：
希望通过对该类问题的专题讨论， 制定出技术审评原则及各专业方面的技术指导原则，以鼓励该类创新新药品种的研制，限制该类品种的低水平重复申报，确保临床用药的安全性和疗效。
二．准备工作
局注册司和药审中心对该专题讨论会非常重视，多次开会进行会议具体安排的讨论，落实到位。为了开好该专题会，联系人和各专业的主审人也做了大量而较充分的准备工作，具体主要包括：
1.技术方面：（1）为全面反映多年来药审中心对该类品种审评积累的经验而收集了各专业组审评该类品种的思路、把握的原则、发现的问题和建议；（2）与国外（德国）审评专家5次网上联系，获取了国外（包括ICH）直接和间接的对该类品种的审评经验和建议；（3）为提高专题会讨论的针对性和效率，真正达到我们开会的目的，明确提出了专题会要讨论的各专业技术和管理问题并写成了综合汇报材料（共三份），供与会专家参考。
2.会前准备方面：在会前10天左右将该专题会的背景和目标，要讨论的主要问题发给了专家（业务综合处要求并实施），并与两位组长和各专业的负责人进行了较充分的电话交流，并请其在会上作重点发言（为此应检索和查阅背景资料），提出各自的观点和建议。
3.会议安排方面：通过会前的预备会确定专题会的总体安排。
会议分三个阶段进行，采取"合--分--合"的方式进行，具体操作如下：
n 第一阶段"合"：各专业主题发言→三专业组共同广泛讨论，达成基本共识。
n 第二阶段"分"：各专业组深入讨论→拿出各专业技术要求初稿。
n 第三阶段"合"：各专业综合讨论形成的初稿→达成书面的共识。
专题会的总体情况
该专题讨论会邀请了药学、药代、毒理和临床专业的共15位专家，经过上、下午三阶段广泛而细致的讨论，在药学、药理毒理和临床方面的原则性问题和技术要求已基本上达成了共识，草拟了该类品种各专业审评的技术要求，并从各专业及审评管理角度提出了很多有益而切实可行的建议。这些将有助于审评时从药学、毒理和临床各专业角度对其进行要求（申报单位应提供的申报资料）和审评（审评的主要思路和需要具体考虑的方面），已完全达到了会前的目标。
下面就专家们对该类品种的观点、存在的问题，达成一致的技术要求，技术审评和管理方面的建议等内容简要综述如下：
对该类问题的认识和共识
（一） 如何对待改盐品种：
总原则是：不提倡、不排斥、严要求。
即不提倡该类品种的大量重复申报，也不排斥其中药学方面有技术创新（如法规中所述）和国内尚没有的好产品的改盐制剂的申报，对该类制剂技术上要从科学性的角度从严要求（药学、药理毒理和临床方面提高要求）。
达成的共识包括：
1．该类品种在法规中属四类第四种情况，仅按法规中新药申报资料项目表的要求来进行技术要求和评价的难度较大。
2．该类品种的开发是在我国现有经济和新药开发能力较低的现实情况下，保护民族工业，使我国人民用到价廉、质高药品的一种有效途径。这在发达国家如德国也存在这种情况，德国和ICH的相应技术指导原则中也反映了这种现象（如国外也有氨氯地平的不同酸根的盐类药物）。
3．目前该类药物开发水平不高，低水平的重复较多，一种活性部位盐基改变的重复申报过多，应加强法规管理的力度（制定一些具体管理对策），并制定相应的技术要求以规范该类新药品种的开发、审评和管理。
4．法规中规定该类药"改变已知盐类药物的酸根、碱基（或金属元素）制成的原料药及其制剂。此种改变应不改变其药理作用，仅改变其理化性质（如溶解度、稳定性等），以适应储存、制剂制造或临床用药的需要"，但改变了理化性质后常常可引起药理作用程度或/和性质、体内过程的改变（如溶解度改变可影响药物的体内吸收，从而影响药物的作用强度和持续时间），有的甚至出现新的毒性、活性和适应症改变，例如：
（1）国外报道，硫酸吗啡的药效强于盐酸吗啡，分析可能与硫酸根与受体的结合率（力）优于盐酸根，使其分布发生改变有关；
（2）磷霉素钠盐、钙盐及铵盐药理作用（药效强度）和临床适应症（给药方案）不同，钠盐已制成注射液，可较大剂量地用于重症感染，而钙盐口服吸收甚差，仅25～30%，临床上仅用于单纯下尿路感染及肠道细菌感染，而铵盐即氨丁三醇盐（散剂）的吸收较钙盐改善，45～50%被吸收，可用于尿路感染。
（3）磷酸氯喹改酸根为抗坏血酸氯喹后，其毒性降低；硫酸双氢链霉素改为抗坏血酸、泛酸和氨基酸盐后，其溶解度增大，使急性毒性（对第八颅神经和肾脏毒性）显著增加；胆茶碱变为氨茶碱后其胃肠道刺激性增加。硫酸山根茶碱与其硫酸盐的毒性相差很大。
（4）红霉素改成乳酸盐，链霉素和新霉素改为大分子盐（聚丙烯酸盐、磺化和磷酸化多聚糖盐）后溶解度减小，其药效持续时间延长。
（5）酸根或碱基等改变后可能生成的杂质也不同，有可能出现新的毒性，如奎宁的毒性大于二盐酸奎宁主要是前者经不起高压处理而出现的分解产物所致。
（二）技术要求方面需完善的主要内容：
应对新药审批办法的有关条款制订细则或补充说明，主要包括下述两方面：
（1）在新药审批办法中补充强调药学和药理毒理方面应进行与原已批药（被改盐的上市药品）的对比研究（对已要求的试验研究），临床研究根据药学和药理毒理研究的结果和给药途径来确定。因为该类新药品种在法规中的定义为"只改变理化性质，不改变药理作用，有利于储存、制剂制造和临床应用"，不进行对比试验，就不清楚其理化性质改变了多少，药理作用性质和程度是否改变，改在哪里。
（2）在药学、药理毒理和临床方面再增加一些与被改盐基已上市产品的对比研究内容要求：药学方面增加pKα（pKβ）、吸湿性、溶解度及有关物质对比试验；药理学方面强调要增加药代动力学对比试验；临床方面根据情况要求进行药代动力学的对比研究，增加上市后安全性和疗效的监测。
（三）存在的不同观点：
1．有的专家认为应鼓励和提倡该类品种的开发（仿照国外），因从我国国情和经济状况和制药企业角度考虑是需要的（新药开发成本相对很低），更重要的是对我国的患者有好处，可使他们得到质量不低，而却相对便宜的多的药品。关键的问题是如何引导和规范。
2．有的专家认为这种做法有损于我国的国际形象，不宜提倡。
3．另外，新的赫尔辛基宣言中也提到：若一个新药其疗效和安全性不比已上市的好，不应进行人体研究。这也强调了新药开发必须有特点才行。
技术要求、评价方法和管理建议
1．总体要求（背景和法规要求）和审评原则：
根据新药审批办法，该类新药品种是指："改变已知盐类药物的酸根、碱基（或金属元素）制成的原料药及其制剂。此种改变应只改变理化性质，不改变药理作用，有利于储存、制剂和临床应用"。
在审评标准方面，为了鼓励该类创新新药品种的研制，限制该类品种的低水平重复申报，对于国内临床上已有品种的该类改盐制剂， 要求药学方面应有明显的特点（药学理化性质的改变是为了适应储存、制剂制造或临床用药的需要，或改善了被改盐基已上市产品的某些不足）。
为了判断理化性质和药理作用是否改变及改变的情况，应提供与被改盐基已上市产品的药学、药理毒理方面的对比试验研究，如果改盐后药理作用出现明显改变，其类别将发生改变，建议作以按新类别重新申报（当作一个新的化合物来对待），药理毒理和临床方面将根据立题依据和改变情况等，作进一步的要求（尤其是临床药代和临床观察的对比研究）。
总体原则是：该类新药品种药学、药理毒理和临床各专业方面应要求进行哪些试验研究，如何进行评价，应根据不同品种的特点（如新盐基和活性部分的药学、药理毒理特点和临床适应症的情况等）来具体情况具体分析。
2．药学方面：
技术要求
（1）药学研究均要求与被改盐基上市产品对照，进行对比试验。
（2）还应提供下述对比试验数据：pKα（pKβ）；吸湿性（临界相对湿度及吸湿曲线）；稳定性试验增加5%水溶液或悬浮液的稳定性；有关物质的对比试验。
评价方法
药学通过的标准：符合以下两点之一者，药学部分可通过技术审评（1）质量不能低于被改盐基上市产品的标准。（2）立题依据合理，改善了原药的某些不足。
但药审中心内部讨论建议该标准改为：药学方面应符合以下标准，否则，应终止进一步的技术审评：
A．对于国内尚未生产和临床使用的产品的改盐基品种，若符合以下两点之一者，药学部分可通过技术审评（A）质量不能低于被改盐基上市产品的标准。（B）立题依据合理，改善了原药的某些不足。
B．对于国内临床上已有品种的该类改盐制剂，要求药学方面应有明显的特点（药学立题依据合理，改善了原药的某些不足）。
3．药理毒理方面：
技术要求
药审中心内部讨论建议：该类新药申报临床研究或生产时，如果提供了完整的（包括吸收、分布、代谢、排泄）动物药代动力学资料，证实两者比较无明显差别，可能不要求提供以下资料，否则应按下述要求提供有关的主要药效、一般药理、急性毒性、生物利用度比较（或生物等效性）试验及文献资料：
（1）主要药效学：提供与被改盐基已上产品进行比较的，能典型地反映该品种主要药效作用的一种动物的试验资料。
（2）一般药理学：提供药效试验高剂量下受试品对动物心血管、呼吸、中枢神经系统功能影响的试验资料，同时与被改盐基的已上产品进行比较研究。
（3）急性毒性：提供一种动物的急性毒性试验资料，同时与被改盐基的已上产品进行比较研究。注意对其主要毒性靶器官的毒性情况进行比较。
（4）局部毒性：注射或其他局部给药的品种应提供与被改盐基的已上产品进行比较的局部毒性（刺激性、溶血性、过敏性等）的试验研究资料。
（5）动物生物利用度（或生物等效性）：提供与被改盐基的已上市产品进行比较，采用一种动物（一般采用大动物如犬、猴等），一种剂量下的生物利用度/生物等效性试验（提供反映其体内过程的主要参数结果如AUC、Tmax、Cmax、T1/2β等）。在某些情况下（根据药物作用特点、药效、毒理对比研究结果等），也应提供相应的组织分布（如对在特定组织发挥特定作用的药物，应考虑进一步提供组织分布的对比研究资料）和代谢（如可能影响药效作用方式时，应考虑其代谢产物的不同，提供体外肝细胞P450试验）、排泄的对比研究资料，以明确具体改变的程度和性质。
（6）如采用新的（无充分人用历史或未上市）酸根或碱基时，应按一类新药的要求提供药理毒理的试验（对比研究）和文献资料。
评价方法
药理毒理通过标准：提供的上述对比研究结果改盐与被改盐制剂之间的药代（二者相对生物利用度AUC在70～143%）、药效、毒性应无明显差别（无生物学和统计学差异）。
具体评价应首先根据其药代动力学、药效、毒理初步对比研究结果来判断要求进行进一步的其它研究的必要性。
若初步的药代动力学、药效学和毒理学比较试验结果有明显差异或问题时（应按新的类别申报），应进行进一步的药代（如分布、代谢、排泄等）和大动物的亚毒或长毒比较
试验研究（搭桥试验，注意对已知靶器官毒性的比较），同时比较观察其毒理学和毒代动力学特点，以便明确其改变的程度和性质，并为临床研究提供更有价值的安全性方面的参考。
如有必要，需考虑进行生殖毒性、遗传毒性甚至致癌性的试验研究。
要注意改变的酸根或碱基等本身的活性及其对活性部分药理作用的影响。
若其改盐的立题依据涉及药理毒理作用的改变（如减毒、增效），还应提供相应的试验研究和文献资料来证明该改变。
针对常用的酸根或碱基，若其活性部分的安全范围较大，药学和初步药代比较研究结果提示无明显改变时，可适当的放宽对其药理毒理和临床研究的要求。而对安全范围小的药物，其上述药理毒理和临床研究要求应更严格。
总之，在具体判断应进行哪些进一步药理毒理试验时，应遵循具体品种具体分析和要求的原则。
如：具体分析药理作用改变的原因：
? 程度改变：原因可能主要为吸收程度的改变，也可能与分布、代谢、排泄的量改变有关。实验要求初步药代对比研究。
? 性质改变：原因可能主要为新的代谢产物出现或分布、代谢、排泄等方面（可能因新酸根或碱基等产生）发生的性质或程度方面的明显改变。实验要求完整药代、药效、毒理等对比研究。
问题和不同观点：
? 针对安全性范围较大的盐类药物，若药学、初步药代均不改变，是否有必要再进行药效、毒理和临床（药代和临床观察）的对比试验研究。
? 药学（原料药）体外检测结果与动物和临床研究（体内）的相关性如何？因制剂中药学体外试验结果与体内的相关性多大难以判断。
? 进行药效和毒性（急毒、一般药理）比较时应注意多剂量量效曲线的比较，具体比较其ED50（或LD50）、曲线斜率、反应中值，这样可较全面地反映两者之间活性的差别。
? 对"减毒或增效"这类药理作用改变（如果也算药理作用改变的话），如果并未明显涉及药代动力学（吸收、分布、代谢、排泄）改变时（如单纯降低局部刺激性），也仍应当作四类对待，但药理毒理和临床方面应提供相应的资料。
4．临床方面：
技术要求：
（1）对于血管外给药品种，应参考药学和药理毒理对比研究结果，提供与被改盐基已上市产品比较的人体药代动力学（包括人体生物等效性）研究资料，研究过程中要注意安全性考察；对于血管内给药的该类品种，要进行规范的临床观察（必要时也应进行与被改盐基已上市产品比较的药代动力学研究）。此外，该类品种临床研究尚需根据药学、药理毒理的比较研究结果，综合考虑所改盐基对临床安全性和疗效的影响。
（2）加强该类上市品种的上市后不良反应监测工作，进行Ⅳ期临床观察。
评价方法：
审评标准：改盐后其临床疗效和安全性不应有明显改变（若吸收的改变可通过临床剂量调整可使其疗效及安全性与被改的一样，应不属于明显改变），否则不应批准生产，或以其他类别重新申报（如立题依据涉及减毒时）。
针对常用的酸根或碱基，若其活性部分的安全范围较大，且药学和初步药代比较研究结果均提示无明显改变时，可适当的放宽对其临床研究的要求。而对安全范围小的药物，其临床研究要求应更严格和周密。
5．管理建议：
（1）通过提高技术审评标准来大量减少该类品种的低水平重复申报：
1）对通过改盐基仿制国外与仿制国内产品的政策应不一样，应对前者不大力提倡，对后者应提高标准，从而大量减少该类品种的重复申报。具体为：
药学方面通过标准建议确定为对前者（国内未上市产品的改盐制剂）质量不能低于被改盐基上市产品的标准，而对后者（国内已上市产品的改盐制剂）其立题依据应合理，并改善了原药的某些不足。否则不再进行进一步的技术审评。
2）建议明确"药理作用不改变"的具体含义为：药理作用没有性质的改变，"可通过临床剂量的适当调整使其疗效及安全性与被改的一样"的改变也属药理作用不改变。
（2）类别问题及处理：
? 如果按四类报来的该类品种，经审评发现其药理作用明显改变（包括药效明显增加，毒性加大或减小），建议按新类别重报（如改变的同时也有一些新的药理特点时），建议当作一类新药品种处理，但技术要求方面（尤其是药理毒理和临床）要根据其改变的具体情况进行具体要求（与全新的一类新药品种比较，可相应地降低一些要求）。
? 正在审评二类新药品种改盐基制剂也应属二类，药理毒理方面的技术方面与上述要求类似，但临床研究方面应提高要求，如增加病例数等。
? 对新的、非药用的或外源性酸根或碱基的改盐制剂，应按一类新药的要求提供完整的药理毒理和临床试验和文献资料，并同时与被改制剂进行比较研究。
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