有效成分：孕酮

剂型/用药途径：胶囊/口服

推荐的研究方案：2个

1.研究类型：空腹生物等效性试验

试验设计：部分或完全重复交叉体内试验

规格：200 mg

受试者：健康男性和绝经后女性，一般人群。试验中应尽可能包括更多的绝经后女性。

附注：请测定给药前1、0.5和0小时时间点的基线孕酮水平。应利用给药前平均孕酮水平对给药后水平进行基线校正。应确定每个给药周期的基线浓度，并应根据每个周期进行相应的基线校正。如果基线校正后的血浆浓度值结果为负，应在计算基线校正的AUC之前将该值设置为0。请使用未校正数据和已校正数据进行数据分析。申请人可考虑对孕酮使用参比制剂校正的平均生物等效性方法。如果使用这种方法，请提供生物等效性参数AUC和/或Cmax具有高变异性的证据（即，个体内变异≥ 30%）。有关此方法的详细信息，请参阅以下出版书籍中的章节：Davit B, Conner D. Reference-scaled average bioequivalence approach.In: Kanfer I, Shargel L, eds.Generic Drug Product Development ? International Regulatory Requirements for Bioequivalence.New York, NY: Informa Healthcare, 2010: 271-272。

2.研究类型：餐后生物等效性试验

试验设计：部分或完全重复交叉体内试验

规格：200 mg

受试者：健康男性和绝经后女性，一般人群。

附注：请参阅上述附注。

体内试验的豁免要求：规格为100 mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：(i)剂量为200 mg时生物等效性试验数据符合要求(ii)所有剂量组的处方比例相似(iii)所有剂量组的体外溶出试验数据符合要求。

溶出度试验方法和采样方法：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（

sWR的计算公式如下：

其中：

i= 试验中序列m使用的次数

[m=3用于部分重复试验设计：TRR、RTR和RRT；

m=2用于完全重复试验设计：TRTR和RTRT]

j = 每个序列中的受试者数量 T = 受试制剂

R = 参比制剂

Dij=Rij1 ? Rij2 （其中1和2表示参比给药重复次数）

（即，试验中的受试者总数，ni表示序列i中的受试者数量）

混合校正：AUC（AUC0-t和AUC0-∞，如果适用）与Cmax的sWR值可能不同。仅对sWR≥ 0.294的特定PK参数使用参比制剂校正步骤。对于sWR< 0.294的PK参数，必须使用两个单侧检验步骤。

YT和YR是通过生物等效性试验分别获得的受试制剂和参比制剂的内部变换PK终点（AUC和/或Cmax）平均值

（AUC和/或Cmax）

（校正的平均生物等效性限值）

·和σ _{W 0}= 0.25（法规限值）

计算可信区间上限的方法基础是Howe’s近似法I，此方法在以下论文中有介绍：

W.G. Howe (1974), Approximate Confidence Limits on the Mean of X+Y Where X and Y are Two Tabled Independent Random Variables, Journal of the American Statistical Association, 69 (347): 789-794。

第3步对于与参比制剂具有生物等效性的受试制剂，测试的每个PK参数都必须满足以下两个条件：

a.的95%可信区间上限必须≤ 0和b.受试制剂/参比制剂几何平均值比率的点估计值必须处于[0.80，1.25]的范围内

如果使用SAS®进行统计分析*

?应将PROC MIXED用于完全重复（4向）生物等效性试验

?应将PROC GLM用于部分重复（3向）生物等效性试验

*如果使用其他软件能达到相同的目的，则无需使用SAS^®

SAS代码示例：部分参比重复3向试验设计

对于部分参比重复3向交叉试验设计中具有以下序列归属的生物等效性试验：

以下代码是确定LAUCT的参比制剂校正平均生物等效性的示例。

包含受试制剂观察值的数据集：

datatest; set pk;

iftrt='T'; latt=lauct;

run;

包含参比制剂1观察值的数据集：

dataref1; set ref;

if (seq=1 and per=2) or (seq=2 and per=1) or (seq=3 and per=1); lat1r=lauct;

run;

包含参比制剂2观察值的数据集：

dataref2; set ref;

if (seq=1 and per=3) or (seq=2 and per=3) or (seq=3 and per=2); lat2r=lauct;

run;

确定以下量：

Dij=Rij1 ?Rij2

Iij表示受试者（这里是序列i中的受试者j）的T观察值与受试者的两个R观察值平均值之间的差值，而Dij表示受试者的两个R观察值之间的差值。

确定Iij和Dij

datascavbe;

merge test ref1 ref2; by seqsubj;

ilat=latt-(0.5*(lat1r+lat2r)); dlat=lat1r-lat2r;

run;

中间分析 - ilat

procglmdata=scavbe; class seq;

modelilat=seq/clparm alpha=0.1;

estimate 'average' intercept 1 seq0.3333333333 0.33333333330.3333333333; ods output overallanova=iglm1;

ods output Estimates=iglm2; ods output NObs=iglm3; title1 'scaled average BE';

run;

通过数据集IGLM2计算以下数据：IGLM2：pointest=exp(estimate);

x=estimate**2?stderr**2;

boundx=(max((abs(LowerCL)),(abs(UpperCL))))**2;

中间分析 - dlat

procglmdata=scavbe; class seq;

modeldlat=seq;

ods output overallanova=dglm1; ods output NObs=dglm3;

title1 'scaled average BE';

run;

通过数据集DGLM1计算以下数据：DGLM1：dfd=df;

s2wr=ms/2;

通过以上参数，计算最终的95%可信区间上限：

theta=((log(1.25))/0.25)**2; y=-theta*s2wr; boundy=y*dfd/cinv(0.95,dfd); sWR=sqrt(s2wr);

critbound=(x+y)+sqrt(((boundx-x)**2)+((boundy-y)**2));

SAS代码示例：完全重复4向试验设计

对于部分参比重复4向交叉试验设计中具有以下序列归属的生物等效性试验：

以下代码是确定LAUCT的参比制剂校正平均生物等效性的示例。

包含受试制剂1观察值的数据集：

datatest1; set test;

if (seq=1 and per=1) or (seq=2 and per=2); lat1t=lauct;

run;

包含受试制剂2观察值的数据集：

datatest2; set test;

if (seq=1 and per=3) or (seq=2 and per=4); lat2t=lauct;

run;

包含参比制剂1观察值的数据集：

dataref1; set ref;

if (seq=1 and per=2) or (seq=2 and per=1); lat1r=lauct;

run;

包含参比制剂2观察值的数据集：

dataref2; set ref;

if (seq=1 and per=4) or (seq=2 and per=3); lat2r=lauct;

run;

进一步假设无观察值遗漏。所有受试者分别可提供两个T和R观察值。对于序列1和序列2，每个序列中的受试者数量分别表示为n1和n2。

确定以下量：

Tijk=序列i中受试者j的第k个T观察值（k = 1或2）

Rijk=序列i中受试者j的第k个R观察值（k = 1或2）

Iij= 和Dij=Rij1?Rij2

Iij表示受试者（这里是序列i中的受试者j）的T观察值平均值与受试者的两个R观察值平均值之间的差值，而Dij表示受试者的两个R观察值之间的差值。

确定Iij和Dij

datascavbe;

merge test1 test2 ref1 ref2; by seqsubj;

ilat=0.5*(lat1t+lat2t-lat1r-lat2r); dlat=lat1r-lat2r;

run;

中间分析 - ilat

proc mixed data=scavbe; class seq;

modelilat =seq/ddfm=satterth;

estimate 'average' intercept 1 seq0.5 0.5/e cl alpha=0.1; ods output CovParms=iout1;

ods output Estimates=iout2; ods output NObs=iout3; title1 'scaled average BE';

title2 'intermediate analysis - ilat, mixed';

run;

中间分析 - dlat

proc mixed data=scavbe; class seq;

modeldlat=seq/ddfm=satterth;

estimate 'average' intercept 1 seq0.5 0.5/e cl alpha=0.1; ods output CovParms=dout1;

ods output Estimates=dout2; ods output NObs=dout3; title1 'scaled average BE';

title2 'intermediate analysis - dlat, mixed';

run;

通过数据集DOUT1计算以下数据：DOUT1：s2wr=estimate/2;

通过数据集DOUT2计算以下数据：DOUT2：dfd=df;

通过以上参数，计算最终的95%可信区间上限：

theta=((log(1.25))/0.25)**2; y=-theta*s2wr; boundy=y*dfd/cinv(0.95,dfd); sWR=sqrt(s2wr);

critbound=(x+y)+sqrt(((boundx-x)**2)+((boundy-y)**2))

对于sWR< 0.294的PK参数，请使用未校正的平均生物等效性方法：

计算未校正的90%生物等效性可信区间：

PROC MIXED

data=pk;

CLASSES SEQ SUBJ PER TRT;

MODEL LAUCT = SEQ PER TRT/ DDFM=SATTERTH; RANDOM TRT/TYPE=FA0(2) SUB=SUBJ G; REPEATED/GRP=TRT SUB=SUBJ;

ESTIMATE 'T vs. R' TRT 1 -1/CL ALPHA=0.1;

ods output Estimates=unsc1;

title1 'unscaled BE 90% CI - guidance version'; title2 'AUCt';

run;

dataunsc1; set unsc1;

unscabe_lower=exp(lower); unscabe_upper=exp(upper);

run;