药物研发在上市前终止的原因分析

审评四部审评七室高晨燕

众所周知，新药的研究与开发是一项庞大、复杂的系统工程，将一个全新的化合物（NCE：New chemical entities）开发成为具有一定治疗作用的新药，需要经历漫长的过程，并花费大量的金钱和时间，同时涉及多种门类与学科，如化学合成、分析化学、制剂学、包装材料学、生物学、药理学、毒理学、病理学、药物及毒物代谢动力学、临床医学、统计学等等。而新药开发的成功率却并不高，药物研发的金钱成本和时间成本，有相当一部分就是来源于研发过程的高淘汰率。
新药研发的周期一般较长，从合成活性化合物到药品上市，一般需要10年以上的时间。新药研发的资金投入也非常大，据美国药品研究与生产协会2001年统计，美国制药公司新药研发费用的投入为306亿美元，比2000年增长了18%，是1990年投资的3倍。从欧美发达国家来看，研发型制药公司通常将其年收入的20%再次投入研发过程；而从一系列新化合物开始到上市一个新药，其机会成本约8亿美元。
尽管在新药的研发过程中，投入了大量的资金和时间，然而新药研发成功率却依然很低。一个全新的化合物，经过设计、合成与初步筛选，当初步的药理试验使开发者看到最初的希望时，可能已经淘汰了众多的结构相似的化合物，这些被淘汰者成了名副其实的陪伴者。在筛选中脱颖而出的化合物将经历更为深入的药效学研究、毒理学研究、药物代谢动力学研究，初步的药物化学与制剂学的研究等等，当顺利通过上述研究后，才得以申请IND（Investigational New Drug），进行进一步的临床研究（一个完整的上市前临床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期研究），随着临床研究的一步步开展，药物的安全性以及针对目标适应症的有效性逐步明朗，此间，由于安全性、有效性乃至经济方面的原因而停下脚步甚至放弃开发者也占有相当的比例。
国际上药物研发统计数据最能说明这种风险的存在。一个全新化合物成功开发成新药的比例从发现药物到临床前阶段是难以估算的，尽管如此，人们推测大约在1/100到1/5000。而在IND申请中，能够成功的比例估计大约为Ⅰ期临床试验13％、Ⅱ期临床40％、Ⅲ期临床80％，甚至有些在完成了所有临床研究后，在申请新药上市（NDA）时，未能获得药政管理当局的认可，而不能成功上市。基于这个数据，可以评估大约进入IND阶段的申请中，每25个申请可以有1个产品上市。最终大约每4个上市产品中只有1个产品可以在其上市后获得超过研发时所投入资金的收入。
从CSDD(the Tufts Center for the Study of Drug Development)数据库中的数据分析，在美国，到2000年已经取得结果（获准上市或放弃开发）的671个进入IND的NCE中，其IND申请时间为1981年到1992年。这些化合物按其开发者，被分为自主研发产品（由申办者自行开发的产品）或获得性产品（申办者通过购买、交换、认可等方式得到的产品）。这671个NCE中，有508个是自主研发产品（其中350个首次申请IND的国家为美国），163个是获得性产品。到1999年底，这些产品中的20.9％已经在美国获准上市。其中获得性产品的上市率为33.1％，自主开发产品的上市率为16.9％，在美国首次申请IND的自主开发产品的上市率为8.6％。从上述数据可以看到，发现具有体外活性的化合物，并不意味着发明了一种新药。从发现具有体外活性的化合物到通过临床试验，最终成为上市药品，这个过程中涉及许多学科，需要考虑各种因素的影响。一般在Ⅰ期临床结束后约有30%药物由于在人体中发现毒性或无应用价值而终止试验。而Ⅱ期临床后，约有33%能进入Ⅲ期临床。Ⅲ期临床结束后，也仅有不到30%的药物能进入申请上市的阶段。可见，根据药物研发的一般规律，进入Ⅲ期临床试验的药物仍具有很高的淘汰率。图1显示了从1981年到1992年申请的IND中，放弃NCE时所进行的临床试验的最终分期。

图1：自主研发的NCE产品首次申请IND的时间以及终止开发时的临床试验分期

从上图可见，大约有一半的IND失败发生在II期临床期间，其次为Ⅰ期临床，而Ⅲ期临床以及AND申请评价期间失败的发生率相对较低。
针对终止产品开发的原因，有专家分析，在美国，放弃IND 申请的最主要原因是所开发产品的有效性（如活性太弱、缺乏有效性）、安全性（如人体毒性反应和动物的毒性反应）和经济原因（如市场有限、投资回报不足）。从1964年到1989年，1099个IND 申请中，46％由于有效性不能接受而停止开发，27％由于安全性问题，23％由于经济原因，5％为多种因素。近期的研究结果与以上结果相似，在121个NCE的临床研究中，46％由于有效性不能接受而停止开发，40％由于安全性问题，7％由于经济问题，7％为多种因素。因此，缺乏足够的药理学效果，人体不良反应以及毒性反应，大约占NCE开发停止的50％到86％。
CSDD数据库中，对于放弃NCE的原因也有所描述，归纳起来依然是安全性、有效性、经济原因三个方面，而其他因素综合起来所占的比例则很小。虽然各种原因所占比例在数据统计上与上述比例稍有差异，但其主要趋势基本相似。

图2：首次IND申请中，最终放弃NCE的最主要的原因

由图2中可见，从1987年到1992年的IND申请中，由于经济原因和有效性原因而放弃NCE的比例较前几年有所增加，相应的，安全性原因有所降低。由于可供研究和作出决定的时间有限，上述结果可能存在一定的偏倚，但这种偏倚也同样存在与1981到1986的结果中。同时可以看到，与安全性和有效性相比，由于经济方面的原因造成放弃NCE，主要发生在研究开发进程相对较晚的时期，如，在1981年到1986年期间，由于经济原因终止的产品中，45％发生在IND申请至少6年以后，而同期由于安全、有效性原因终止者仅占35％和17％，尽管如此，经济原因所占的总比例依然增加了。在Ⅲ期临床试验或审评期间中止IND中，经济方面的原因占26.6％，有效性方面占24％，安全性占8.3％。
表1中，显示了所有NCE在IND期间平均放弃时间和中位时间以及主要原因。平均放弃NCE的时间在后期较前期要短。同时，可以看到，无论在哪个时期，由于经济方面的原因而放弃NCE，平均时间和中位时间都是最长的。

表1：所有NCE在IND期间平均放弃时间和中位时间以及主要原因

这些数据还显示，在所有的研究阶段，发生在首次IND申请之后4年的中止案例中，39％是经济原因，32％与有效性有关，至少16％是安全性问题，13％是其他原因。
欧盟的有关数据显示，2006年13个未获准上市的申请中，有2个申请是由于经济方面的原因而自行撤销，其余11个未能获得批准上市均与药物的临床研究进程和结果相关。其中，因风险/利益权衡相关问题而未获批准4个、有效性问题2个、数据不充分2个、短期内无法补充要求的资料2个、明确的安全性问题（肝脏毒性）1个。
由上述结果可见，由于所开发产品缺乏足够的有效性，或表现出难以接受的安全性问题而中止开发者，无论在美国还是欧盟，均占有相当可观的比例。针对这些主要问题，研发者降低开发成本的主要目标也就集中在临床前研究如何尽可能好的预测临床研究的结果，也即：提高体外试验与体内试验的相关性，提高动物试验与人体试验的相关性，通过动物试验以及体外试验，尽可能的降低临床试验的风险，降低药物开发在临床期间的淘汰比例。

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