关于FDA“纳入预防性疫苗临床试验的健康成人和青少年志愿者的不良反应分级标准”的指导原则介绍

审评五部白玉杨焕

摘要本指导原则是近期FDA关于疫苗临床试验中不良反应分级标准的推荐意见终稿，适用于健康成人和青少年志愿者。本文对该指导原则进行了介绍，并结合国内疫苗临床安全性研究的现状，建议在疫苗临床试验中根据疫苗特点和纳入的受试人群特点，采用科学的不良反应观察指标和分级标准，以确保受试者的安全和疫苗评价的合理性。
关键词：预防性疫苗，不良反应，分级标准，指导原则
一、FDA指导原则的主要内容
预防性疫苗（以下简称疫苗）通常用于健康人群的疾病预防。CEBER（Center for Biologics Evaluation and Research）的疫苗研究和审评办公室，根据公共健康服务法的351部分、联邦食品药品和化妆品法的特定部分以及新药申请（new drug applications，INDs）和生物制品许可证申请（biologics license applications，BLAs）的审评情况制定了疫苗研究开发的相关法规。在疫苗研究各个试验阶段纳入的健康志愿者所进行的临床试验是为了支持INDs和BLAs的申请。在纳入这些健康志愿者时，需保证他们在这些临床试验中最大程度地归避风险。
本指导原则提供给企业、申办人、监查员、临床试验研究者们，推荐用于评价临床试验中纳入的成年和青少年健康志愿者所发生的临床和实验室异常的严重程度。表中对分级系统的描述可以作为特定研究的中止原则（如可在表中规定一定数量的不良事件作为停止研究的标准）。如果观察到的不良反应不严重（如轻度），无需停止疫苗的研究，但是仍可以作为安全性观察的指标用于后续该产品开发的评价。健康受试者中，不良反应分类的统一标准可以提高同一研究中组间安全性数据的可比性，也可以提高不同研究中安全性数据的可比性。FDA推荐使用下文的不良反应分级表作为疫苗临床试验中可选择的评价标准，建议将此用于临床方案设计、病例报告表和研究报告中，并与FDA、申办人、监测者、研究者和机构审查委员会（Institutional Review Boards，IRBs）保持一致。
本指导原则是2005年4月发布的相同题目的指导原则草案的终稿（70 FR 22664，2005年5月2日）。
1. 背景
标准化的不良反应评价分级标准已经广泛地用于评价治疗特定疾病的药品，如国家癌症研究所（the National Cancer Institute）的常见不良反应标准（ Common Toxicity Criteria Scale）和AIDS Division的不良反应分级标准化（Toxicity Grading Scale standardize），分别用于评价癌症和AIDS/HIV患者中的不良事件1，2。分级标准中规定的不良反应观察指标的设计是根据患者疾病进展过程中所经历的轻、中、重度临床或实验室的不良反应确定的，可能并不适用于健康志愿者。
在对健康志愿者不良反应分级标准的确定过程中，所选择观察指标的界值范围是根据一些已经发表的可用的文献信息确定的1～6。比如，Brighton 协作组已经制定了病例确定（case definitions）和相关指南，用于评价一些与接种疫苗有关的不良事件3。有些情况下，观察指标的界值范围是根据临床经验和评价健康受试者的疫苗临床试验所积累的经验。
在对实验室异常的不良反应分级标准的观察指标确定范围时，应考虑当地实验室正常参考值。在某些健康成人和青少年中的实验室观察指标的特征可能需要进行临床经验判断。例如，要考虑到人种的可能差异所带来的白细胞计数的不同；性别差异可能导致的肌酐磷酸激酶（creatine phosphokinase,CPK）值的不同。
2.不良反应的分级标准表
正在进行的研究性疫苗临床试验中的不良事件必须进行记录和监测。并且，适时报告给FDA和其它涉及的研究单位（委托方、IRBs和研究者）。尽管不良反应分级标准的使用不能替代这些法规的要求，但在临床试验中采用这种评分标准可以对所观察到的不良事件进行分类，有助于更好的监测受试者的安全性和撰写所要求的临床试验报告。提醒注意按照本指导原则对数据进行分类和分级只是一种补充形式，不能替代完整的数据库分析。
本不良反应分级标准主要适用于健康的成人和青少年志愿者。下面列表中的观察指标不是必须用于每一个临床试验的健康志愿者。监测的观察指标应适用于特定的研究疫苗。对于某些研发中的疫苗，在临床试验的监测中可能需要再附加一些指标或者改变不良反应表中的界定值范围。例如，可能会根据以下一个和更多的因素考虑增加额外的指标，如在临床前毒理学研究中观察到了不安全的信号；生物学因素导致发生了某种不良事件；或者类似上市产品既往的经验提示。
综上，以下表格所列内容不能涵盖所有临床试验的健康志愿者中推荐监测的所有观察指标，也不能代表临床试验安全性监测中所有的参数。此外，这些表格并不代表试验的纳入和排除标准。建议这些观察指标用于参加疫苗接种临床试验的健康志愿者。
2.1 临床观察（症状和体征）异常表

* 除了最直接地通过测量直径来分级评价局部反应，还要记录测量结果的发展变化。
** 硬结/肿胀的评价和分级应根据功能评分和实际测量结果

* 受试者应在休息后测量所有的生命体征
** 口温；检测前没有喝热的或冷的饮料或吸烟
*** 一般休息时心率在60～100次/分。某些健康受试人群，例如特定的运动员，其心动过缓的特点要根据临床分析判断。

2.2 实验室检查异常分级表
下面表格中所提供的实验室检测值作为指南是根据医疗机构的正常参数值确定的。因此，应提供规定的正常参考值范围来证明其适用性。

*表格中所提供的实验室检测值作为指南是根据医疗机构的正常参数值确定的。因此，应提供规定的正常参考值范围来证明其适用性。
** 与实验室检查异常有关的临床体征和症状可能导致有潜在危及生命（4级）的实验室异常特征表现。例如，如果受试者出现1次新的与低钠相关的癫痫发作，钠值低至3级指标（125～129mE/L）也将被记录为4级水平的低钠血症事件。
*** “ULN”是正常值范围的上限

* 表格中所提供的实验室检测值作为指南是根据医疗机构的正常参数值确定的。因此，应提供规定的正常参考值范围来证明其适用性。
** “ULN”是正常值范围的上限。

* 表格中所提供的实验室检测值作为指南是根据医疗机构的正常参数值确定的。因此，应提供规定的正常参考值范围来证明其适用性。

二、国内外疫苗不良反应指南的比较和借鉴
本文指导原则是美国FDA CEBER在2007年9月发布的，前期的草案稿曾于2005年4月发布。
在2005年之前，我国药政管理当局（SFDA）对疫苗临床试验的不良反应观察标准没有统一的要求，国内疫苗临床试验单位多根据1997年我国出版的《疫苗接种手册》7中的内容进行不良反应的观察。《疫苗接种手册》一书中也有关于接种后不良反应观察指标的描述，其中重点对发热和注射部位的红肿浸润程度进行了分级。将发热分为轻度（37.1～37.5℃）、中度（37.6～38.5℃）、重度（≥38.6℃）三级。将局部红肿浸润根据纵横平均直径分为如下的弱反应（≤2.5cm）、中反应（2.6～5.0 cm）和强反应（>5.0 c m）。该手册在一定的历史时期起到了规范疫苗临床安全性研究的作用。但是，现今处于疫苗创新研发的蓬勃时期，我们对其在健康人群中产生的安全性影响还有待全面系统的监测。因此，该手册中规定的不良反应观察指标由于缺少细致的临床症状、体征观察和具体的实验室检查的内容，许多指标也没有分级标准，故不能全面客观的反映和涵盖新疫苗的潜在安全性问题，难以符合疫苗发展和评价的要求。
我国SFDA于2005年10月发布了类似本指导原则的《预防用疫苗临床试验分级标准指导原则》（详见SFDA网站
遗憾的是，在此介绍的FDA指导原则和国内的指导原则都没有涵盖儿童和婴幼儿作为疫苗的健康志愿者纳入临床研究时所需要观察的指标以及分级标准。如果有必要纳入该人群，需综合分析该人群的特点，参考现有的不良反应分级标准，制定适合此研究目标人群的观察指标和分级标准。
正如本指导原则中所述，分级表中的观察指标和界定值范围并不能完全适用于所有的疫苗和所有的纳入人群，在进行疫苗的临床试验设计时，研发者和申办人、临床研究人员与药品管理机构的评价者应加强沟通和交流，根据所研发疫苗的特性和纳入临床试验目标人群的特点，选择适宜的观察指标并制定合理的界定值范围。
需要说明的是，以上介绍的美国FDA指导原则仅是参考，建议在疫苗临床试验中酌情使用。

参考文献
1. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, April 30, 1999. (
2. Division of AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences; August 1992. (
3. The Brighton Collaboration. Finalized Case Definitions and Guidelines. (
4. HIV Vaccine Trials Network Table for Grading Severity of Adverse Experiences; September 18, 2002. (
5. Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events, December 2004. (
6. Kratz A, Ferraro M, Sluss PM, Lewandrowski KB. Laboratory Reference Values. New England Journal of Medicine. 2004;351:1548-1563.
7. 疫苗接种手册，迮文远，1997
8. 预防用疫苗临床试验分级标准指导原则，

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