抗乙肝病毒治疗药物临床研究的关注问题（五）关于随访和安全性评价

药审中心审评五部十室杨焕卓宏

抗HBV临床试验的目的是确证新药对乙型病毒性肝炎的疗效及观察药物的安全性，为上市应用提供依据。鉴于HBV的生物学特性，目前需较长期应用抗HBV药物，以持续抑制HBV的复制，获得临床疗效。现有的循证医学证据认为有效的抗病毒治疗是控制慢性乙型肝炎及其并发症进展的一项重要干预措施，即积极进行系统、规范的抗病毒治疗是关键。
过去10年期间随着－干扰素的应用和核苷（酸）类似物的开发，已使慢性乙型肝炎治疗的前景大为改观，但已上市抗HBV药物对慢性乙型肝炎治疗的长期疗效有限，如已上市核苷类似物的抗病毒作用仅局限于抑制HBV DNA的复制，对肝细胞核内的复制模板cccDNA无清除作用，故停药后易出现复发和耐药；α-干扰素虽较少出现复发和耐药，但不良反应较多，并有应用人群的局限性。以上一方面反映出已上市的抗病毒药物的临床结果提示抗HBV治疗不很满意，也反映出HBV感染本身的复杂和慢性乙型肝炎治疗的长期性、艰巨性。故对抗HBV新药的临床研究更不能忽视随访和安全性评价。
一、随访
一般情况下，48周时临床疗效的随访评价应当包括联合终点（病毒学、血清学、生化学和组织学应答）中各项指标的研究结果。目前有些循证医学证据提示，最好根据药物特性，还包括治疗48周后并随访24周的数据或治疗48周达到应答继续用药24周后的随访数据。
在确证疗效的III期临床试验中，应进行基线和随访时的肝组织学检查。与干扰素治疗相比，核苷（酸）类似物治疗时HBeAg应答终点的维持时间较短，需要仔细随访。对于HBeAg阴性患者而言，持久应答还应当包括ALT持续复常和HBV DNA持续阴转。
用于慢性乙型肝炎治疗的抗病毒新药进行注册时，要事先确定随访的时间点，应制订终止治疗的明确标准和阐明整个系统性随访持续时间的理由。
二、安全性评价
抗HBV新药的临床试验中，安全性评价除与大多创新性药物的一般性原则相同外，还应特别注意临床试验结束时的停药标准及合理性，关注停药后复发，即要在停药后几个月的时间内关注有症状或无症状的肝炎复发和肝功能失代偿发生的危险。另外还需注意以下特殊不良事件的监测。
1．病毒变异和耐药性的发生
HBV是一个高变异的病毒，在它逆转录复制过程中，因RNA聚合酶和逆转录酶缺乏校正功能，可使病毒在复制过程中发生一个或多个核苷酸的变异。HBV可以在慢性持续性感染过程中自然变异，也可受人体的免疫应答和疫苗接种，使病毒受免疫压力而导致变异，也可因各种抗病毒药物治疗诱导病毒变异。
大多在慢性乙肝长期抗病毒治疗中，HBV出现耐药变异，即获得性耐药变异株的出现应成为一个需特别关注的安全性问题。HBV对核苷酸类似物耐药主要由于病毒发生基因突变，产生构型和静电位的改变，从而影响核苷酸类似物整合入病毒DNA发挥其对病毒的抑制作用。
临床研究已显示，随着核苷酸类似物治疗时间的延长，耐药发生率逐步增加。影响耐药的发生因素可能包括：抑制病毒的速度和程度、病毒复制的速度、治疗开始时的病毒载量、抗病毒药物的分子特性及HBV基因型。
目前耐药的定义和检测方法并未完全统一，一般认为HBV对抗病毒药物的耐药包括基因型耐药和表型耐药。基因型耐药是指在抗病毒治疗过程中产生的HBV基因组变异，即病毒聚合酶基因突变，形成新的病毒基因序列。一般采用DNA测序、基因芯片等方法测定。表型耐药是指抗病毒治疗期间病毒水平上升，体外试验证实由于基因型耐药，导致HBV对抗病毒药物的敏感性下降。一般用抗病毒药物浓度（IC50）测定，IC50增加说明药物敏感性下降或耐药程度增加，需要更大的药物剂量才能抑制变异的病毒。
由于发生变异的病毒可改变其生物学特性，已给慢性乙型肝炎的临床治疗带来一系列问题。如出现病毒学反跳（发生基因型耐药后，血清HBV DNA水平出现反弹）、临床耐药（病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化）和交叉耐药（一种药物选择出的变异株同时对其他抗病毒药物也耐药）。
在抗HBV新药的临床试验中更应关注临床耐药的出现，应当在治疗期间和第48周（如果计划进行长期治疗，还要在每隔事先规定的一段时间后）监测临床出现的耐药性，并且在病毒载量升高到预定水平（比如>1个log）时，要对病毒分离株进行部分测序，还应在病毒反跳发生时，进行病毒株基因分析。如果出现耐药就应当执行事先确定的处理方案，并对这些患者进行监测。
评估抗HBV新药发生耐药变异株的可能性是试验期间和研究结束后监测工作的重要组成部分。另外，在继续治疗期间还需监测出现耐药株患者的转归和肝病恶化的情况，并应长期随访。
监测并获得发生耐药性和临床试验结束后肝炎复发方面的数据是长期随访的重要内容，鼓励定期进行报告。
2．取决于药物作用机制的不良事件
根据抗HBV新药作用机制分析潜在的不良事件时，应当使用全面系统的且已事先计划好的方法。对于根据新药与已上市药物之间的化学和/或药理学相似性可以预测到的某些类型不良事件，如已知核苷酸类似物有引起线粒体功能障碍的风险，应进行有针对性的监测和专门的研究。对临床前可以预测的所有不良事件和结合所有同类药相关性事件在临床试验中注意进行监测，特别要注意随访。
3. 长期安全性
建议抗HBV新药在批准上市后监测期间进行长期抗病毒治疗临床转归的研究，应当随访和分析肝功能衰竭、HCC和肝脏相关性死亡的发生率。
上市后应通过恰当的临床试验进行长期随访，来评价持续应答的长久性和肝脏相关性并发症的发生率，对此在进行申请注册时应做出计划并详细说明。
三、展望
理想的抗HBV药物应是具有很强的抑制乙肝病毒复制的能力并最终清除体内病毒，特别是肝细胞和单个核细胞内乙肝病毒的cccDNA；能激活宿主抗病毒的免疫应答；耐药性低（乙肝病毒发生耐药性变异株的机率少）；安全性好（长期应用不良反应低、无致癌或致畸作用）；作用持久、停药后少复发。
由于目前现有抗HBV药物的长期疗效存在一定的局限性和不足，仍有不少问题有待进一步研究和解决，例如这类药物临床试验中可靠的、与疾病长期缓解相关的病毒替代指标尚不明确；HBVDNA病毒抑制程度在预防疾病进展和改善长期预后方面的作用；同时在临床实践中，慢性乙型肝炎的最佳用药方案、抗病毒治疗的适应症、疗效判断指标和标准、用药期限和停止用药时间等方面仍存有争议，因此鼓励在新药临床试验设计时对这些问题加以考虑和分析。

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