中药复方用于治疗上消化道溃疡的新药临床定位、临床设计和上市价值专题讨论会会议纪要

2008年3月20日药审中心邀请了十四位临床专家、药理毒理专家、药学专家和生物统计学家（其中临床专家包括西医临床专家和中医临床专家），在北京中工大厦召开了中药复方用于治疗上消化道溃疡、慢性胃炎的新药临床定位、临床设计和上市价值的专题讨论会。
会议背景：
近几年，用于治疗上消化道溃疡和慢性胃炎方面陆续有申请临床研究和完成临床试验研究申报生产的中药复方新药，有相当数量的新药在项目立题、临床定位、临床试验设计和疗效评价等方面存在问题，有些问题是研究方面的缺陷，有些问题是申报资料不能适应该领域研究进展而形成的。现代医学基础学科的深入研究以及溃疡治疗药物的迅速发展，医学上在治疗消化性溃疡和慢性胃炎药物的认识方面逐渐形成了共识,传统中医药治疗消化性溃疡和慢性胃炎具有优势和特点，如何发挥中医药特色或中西医结合优势，既是中医临床医生需要考虑的问题，也是新药研发和药品评价需要认真思考的问题。
随着对胃壁细胞的泌酸功能和胃黏膜防御功能的深入研究、溃疡治疗药物的迅速发展, 几乎所有的消化性溃疡（恶性溃疡除外）都可经药物治愈。其中对单纯的溃疡来说, 作用于壁细胞的抗胃酸分泌药和防御因子增强药已成为治疗的主要药物；而对由幽门螺杆菌（Hp）感染引起的消化性溃疡, 则必须同时应用抗Hp药物；根除Hp不仅有利于愈合消化性溃疡，也使消化性溃疡复发率明显降低，成为有效治疗消化性溃疡的另一重要处理策略。
申请注册的中药复方新药存在问题的主要表现在临床试验设计雷同、观察指标粗糙、评价标准简单，与医学发展的新认识结合不够，进而导致新药的有效性和安全性研究程度不够、优势和特点不明显、难以表达其上市的价值。药品审评中心组织国内部分知名医学专家、药理毒理专家、统计学家以及药学专家召开专题研讨会进行共同讨论，并就此类新药的研发提出一些建设性意见和评价建议，为了在治疗上消化道溃疡和慢性胃炎的中药复方新药研发和评价方面共同提高水平，把科研成果体现和表达在研发和评价新药的过程中，共同促进和提高新药的上市价值。专题讨论会主要就下列主要问题进行了研讨并形成基本共识：
讨论内容：
一、立题依据和支持证据
新药课题立项之初通过对组方的传统理论认识、临床前药效学的初步探究以及曾经的临床应用情况去综合分析和考虑，作为贯穿整个新药研发的指导思想，立题的科学性决定了新药研究的成功与否。同时，建议采用循证的方法来评估项目的价值所在。
基于现代医学对胃肠道生理病理认识的不断深入，疾病疗效也得到不断提高，临床治疗手段不断丰富，如果简单地将中药新药定位在消化性溃疡或慢性胃炎方面则有可能面临临床应用的尴尬局面，因此建议对中药复方的研发策略应就情况的发展做出相应的调整。因为一个新药研究不仅仅是局限在能否支持其上市销售，它还包括了上市后针对的目标人群和具体的用药方案，而这些信息则综合反映了该药在目前众多胃病治疗药物或方案中将扮演怎样的角色。因此，专家们一致认为中药新药在立题和寻求支持依据时应重视新药的优势或特色研究。

二、试验设计和疗效评价
目前，消化性溃疡和慢性胃炎的临床设计仍以病证结合的研究模式为主，可采用两组或三组平行进行对照设计（中药vs.化药/安慰剂；中药＋基础治疗vs.安慰剂＋基础治疗；中药vs.化药vs.安慰剂/中药＋化药等）。其中消化性溃疡应注意将胃溃疡和十二指肠溃疡分别单独进行设计，其原因在于两者的发病机制有所不同。另应注意消化性溃疡和慢性胃炎的炎症状况、疼痛特点与一般炎症状况、疼痛特点的区别，并注意对新药量效关系的探索；疗效评价内容应结合医学界对疾病发展认识达成的共识点。

三、消化性溃疡
由于质子泵抑制剂（PPI）和H2受体拮抗剂（H2RA）等高效抗溃疡药物的出现，使得单独采用中药进行抗溃疡治疗面临严峻挑战，因此在确证性临床试验中采用单药治疗方案进行研究应该慎重，这种情况下较常选用加载试验方法，但由于基础治疗自身疗效就高，此时采用加载试验设计从统计角度而言往往很难得出优效性结论，因此，寻证新药的疗效特点就更为重要。
众所周知幽门螺杆菌（H.pylori，后面简称Hp）感染是消化性溃疡的主要病因，而胃酸是溃疡发生的决定因素，因此采用抑酸和根除Hp感染是目前治疗消化性溃疡的主要手段。专家建议在消化性溃疡的研究中应能反映受试新药的临床定位。如提高现有根治方案对Hp的根除率，或提高耐药菌株的药物敏感性；提高溃疡愈合质量，降低溃疡复发率；促进溃疡愈合，缩短疗程；有抑酸或中和胃酸的作用；以及具有胃粘膜保护作用……。
在选择对照治疗方面除应结合研究目的进行考虑外，还应注意结合有无Hp感染进行选择。消化性溃疡的疗效观察指标可设计有胃镜、组织病理学、Hp检测、症状和体征等。但对于Hp感染的诊断标准和根除标准以及Hp根治方案应参照执行国内外权威学术团体或机构最新发布的相关专家共识意见或指南，如2007年形成的“第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告（庐山）”[1]。

四、慢性胃炎
基于2006年形成的“中国慢性胃炎共识意见（上海）”精神，镜下诊断已将慢性胃炎分为“非萎缩性（浅表性）胃炎”和“萎缩性胃炎”[2]。而慢性胃炎的治疗目的在于缓解症状和改善胃粘膜组织学，包括炎症、萎缩和肠化等。因此此类新药在疗效评估时需对症状、胃镜和组织病理学进行考察，但由于萎缩性胃炎以及有明显异常的H.pylori相关性胃炎在“共识意见（上海）”中推荐应进行H.pylori根除治疗，此时在对观察指标的设计上同样应注意监测H.pylori根除情况。
在实际临床过程中，多数慢性胃炎患者无任何症状，有症状者主要为功能性消化不良；且消化不良症状的有无及其严重程度与慢性胃炎的内镜所见和组织学分级无明显相关性。鉴于临床症状和形态学表现不完全一致，在以症状为主要评价指标的研究中，建议宜纳入功能性消化不良患者；若用于非萎缩性胃炎，则应纳入伴见活动性炎症者，即镜下见有明显异常如糜烂、出血等，此时应以症状和镜下疗效为主；若用于萎缩性胃炎，则应以病理指标为主，症状为辅。
与会专家讨论指出，在慢性胃炎的临床试验设计中应重视质控措施，尤其是症状评估、胃镜操作和镜下评估、活组织取材部位及方法、病理读片、H.pylori检测方法和标准等，上述环节在操作和评估中易对疗效判定产生偏倚，因此，研究者在临床试验设计和实施时应仅可能避免或减小此类偏倚，鼓励在症状评估中加入患者自评予以校正。

五、其他方面
非临床基础研究应能为临床研究的方向定位有所提示，在非临床药效学研究中也应紧扣临床定位，如时效关系、量效关系、单药应用、联合应用、攻防因子、胃肠动力等；在工艺研究和剂型选择时，也需考虑疾病特点，选择适当的剂型和给药途径；统计学方面再次强调真正的盲法实施和完全的随机隐藏，在中药vs.化药vs.安慰剂三组平行对照设计中，应注意当受试药优于安慰剂而劣于化药时，此时应结合临床意义来考虑该药的上市价值。

小结：
召开此次专题讨论会，是在综合归纳了最近三年复方中药申请治疗消化性溃疡和慢性胃炎旨品种的审评和审批基础上，旨在为消化性溃疡和慢性胃炎的中药新药研发提出思考和建议，进一步强调新药研究应在循证的基础上探寻上市价值，药用物质基础不同必将通过治疗领域予以反映；同时提示复方中药新药的研发要与时俱进，要了解和掌握疾病诊疗的新理念、新方法，中药新药研发根本目标是解决临床需求，疗效为先。

参考文献：
1. 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组.第三次全国幽门螺杆菌若干问题共识报告.中华内科杂志.2008，47（4）：346～349
2. 中华医学会消化病学分会.中国慢性胃炎共识意见.现代消化及介入诊疗.2007，12（1）：55～62

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