上市前药物临床安全性评价与风险评估（三）--建立上市前安全性数据库的考虑因素

审评五部杨焕

摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。

虽然合理的安全性数据库的特征是针对每个新药特有的，但也有一些通用的原则。一般情况下，保证安全性数据库的质量和完整性的工作应当与支持有效性同样的重要。因为对安全性进行评价时，往往要考查来自多个试验中的数据，所以特别要注意检查所用的不良反应相关的术语、评价方法以及标准术语的使用（建议使用医学用语词典-药物管理事务词典MedDRA），以确保安全性信息清晰，准确。对研究期间停用所指定治疗的原因（如任何原因的死亡或脱落）进行确认和分析对于全面了解一个新药的安全性特性非常重要。
申请人和研究者在为新药的临床计划提出具体的临床试验方案时应当考虑下列要素，以利于对临床计划进行充分的风险评估。

(一) 长期对照的安全性研究
在许多新药开发的整体临床计划中，常见多数受试者暴露的临床数据和几乎所有的长期暴露数据都是来自单组（single-arm study）或非对照的研究。虽然这些数据有参考价值，但有些情况下最好是获得有对照的长期安全性数据。这样的数据可以对不良事件/不良反应的发生率进行比较，利于准确判断不良事件/不良反应的发生原因。对照组具体使用阳性/活性对照药或者用安慰剂取决于所治疗的疾病，即对照药选择安慰剂还是阳性对照药，取决于所治疗的疾病在伦理学和医学上的可行性。

1. 阳性对照药的价值取决于所关注的不良事件/不良反应

一般情况下，发生罕见的严重不良事件/不良反应（如重度肝损伤或再生障碍性贫血等）一旦这些事件1)有明确记录，并且2)没有其他原因可以解释，都被认为是重要和有临床意义的，因为这些罕见的严重不良事件/不良反应在任何规模的人群中预期发生率基本都为零，因此，一般这种严重不良事件都能得到合理的解释，无论是否有对照组，都应被看作是值得关注的风险信号。
新药临床试验中,只要发现出现1例某种严重的ADR ,都应在后期陆续的临床研究中对此类ADR加以关注。甚至会反映在将来的药物使用说明书中,期望引起警惕。因此,ADR 的发现率（概率）尤为重要,特别是对于早期研究的Ⅱ期临床试验。
另一方面，在治疗的人群中要检出较常见的不良事件/不良反应发生率的升高情况，就需要设对照组（如缺血性心脏病患者中的猝死）。如果不良事件/不良反应被认为是所治疗的疾病的表现或症状（如哮喘吸入治疗中发生的哮喘急性加重）时，设置对照组就显得特别重要。
因此，对于决定一个新药何时应当进行长期对比性安全性研究，应当根据该产品将来的适应症，即说明书中所治疗的目标患者人群（如果严重不良事件的发生率比较高，就更为有用），以及早期所进行的临床和临床前安全性评价。尽管不会经常进行长期有对照的临床安全性研究，但如果早期开发中发现了药物的安全性问题，则此类研究就会特别有用。这些情况下，可能比较适于采用为检验特定风险问题的假设而设计的安全性研究，随着累积暴露量的增加，就会有更多机会发现和检出所关注的安全性问题。

2. 建立对比性的安全性数据

在下列情况下，最好提供所研究的药物与阳性对照药物进行比较的有对照试验（包括安慰剂组）中得到的对比性安全性数据。
（1）不良事件的背景发生率比较高。
在单组研究中，新药的不良事件/不良反应发生率比较高，事实上，其他药物的发生率也是一样。使用安慰剂有助于了解和阐明实际是哪种药物引起的不良事件。
（2）已有可靠的治疗对生存率或发病率（不可逆）有效。
在这种情况下，对比性数据不仅是在科学上有重要意义，而且在伦理学上也需要使用对照药，因为此时不能使用安慰剂对照，并且单组试验也帮助不大。
（3）申请人希望安全性或有效性方面具有优势。
如果希望得到对比性的有效性结果，那么研究也要解决安全性的对比问题，因为有效性方面获益有可能被伴随的安全性劣势所抵消或否决。
在已经有公认的相关治疗的情况下，最好是将新药与那种公认的治疗进行对比研究例如，一种新的非甾体抗炎药（NSAID）类药物可以与一种市场上主导的NSAID进行比较。此类研究可以表明那种公认治疗的安全性特征大体上是否与新疗法相似，或者明确两者是否存在显著性的差异。

（二）建立多样化安全性数据库

上市前安全性数据库应当尽量包括多样化的各种人群，特别是在III期临床研究中要纳入能充分代表药物治疗（适应症）所对应的目标人群。在可行的情况下，只有具备明显禁忌症的患者，或者有其他临床考虑要明确排除的患者，才能从研究中排除。入选多样化的人群可以建立起具有广泛人群代表性的安全性数据库，有时候也包括临床试验中经常排除的患者，如老年人（特别是高龄老人）、有合并症的患者、以及合并用药的患者。III期临床试验中放宽入选标准可以增强安全性（和疗效）发现的普遍性。虽然有些III期有效性研究可能针对的是某些人口统计学特征或疾病特征（比较窄的入选和排除标准）人群，但总体上III期研究应当包括大量来自限制条件不多的人群数据。

（三）贯穿整体临床计划的量效关系探索

目前，新药II期临床研究之后的研发过程中，普遍见到的是只针对1个剂量，也许是针对少数几个剂量进行研究。然而，许多II期临床试验共同的一些特征限制了提供关于暴露-效应关系方面确凿数据的能力，或不能为确定III期临床研究选择的剂量提供充分的支持。与III期临床研究相比，II期临床试验的这些特征包括：
1．暴露持续时间比较短；
2．普遍采用药效学(PD)终点，而不是临床终点；
3．暴露的病例数比较少；
4．入选标准的限制比较严格。
虽然III期临床试验不一定需要考察剂量范围，但最好能对剂量进行探讨，特别是一般认为II期临床研究不能明确单一最恰当剂量的时候。当在II期临床中未能确定1个剂量时，在对固定剂量的新药进行III期临床试验时应当对1个以上的剂量进行考察，以便更好地确定产品暴露与对应的临床获益/风险之间的关系。在多剂量的III期临床试验中得到的量效关系数据将有助于更好地确定在安全性和有效性两个方面的临床反应与剂量的关系。并且，临床试验中如果对新药的量效关系没有进行充分的探索，可能会增加安全性问题，因为说明书中推荐用剂量超过产品有效性所需要的量，可能通过剂量相关毒性增加对患者的风险，而不会获益。III期临床试验中得到的暴露-效应数据也可以在是否需要对特殊人群进行剂量调整的问题上提供至关重要的信息。最后，在有临床意义终点的后期临床试验中证明量效关系有助于对疗效的评价，因为针对疗效的剂量排序是很有说服力的证明有效性的证据。III期临床试验中考察多个剂量的时候，选择合理的剂量要依据以前的疗效和安全性信息，包括早期的剂量范围探索性研究。此种情形下，FDA建议申请人与相应的评审部门举行临床II期末的会议可能非常有益。

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