仿制口服固体制剂完成生物等效性试验申报生产CTD格式资料撰写整理的考虑

2010年9月国家食药监局发布了关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号），鼓励按CTD格式撰写和提交申报资料。2011年4月起，药审中心也陆续发布了多项关于CTD格式申报资料技术审评的相关要求。本文对仿制口服固体制剂完成生物等效性试验（BE试验）申报生产时如何按CTD格式撰写整理申报资料进行讨论，供药品注册申请人参考。
一、仿制口服固体制剂申报生产资料的基本情况及存在的主要问题
长期以来，我国一直对仿制口服固体制剂实行一报两批制度，即先由注册申请人提出临床试验（BE试验）申请，并提交临床前药学研究资料，经技术审评通过后由国家食药监局发给临床研究批件，注册申请人凭批件委托临床试验机构进行BE试验，完成BE试验后将试验报告直接报送药审中心，经技术审评通过后由国家局颁发生产批件。
注册申请人在完成BE试验申报生产时，报送的技术资料往往仅包括BE试验相关资料，即《药品注册管理办法》附件二规定的28-32号资料或者BE试验资料，以及临床批件明确要求需补充研究的相关药学资料。很少有企业在报生产时同时报送完整的药学研究资料。
我们知道，口服固体制剂的药学研究及BE试验都是整个研发工作的组成部分，二者并不能完全割裂。制剂处方工艺的合理可行性需要在充分的药学研究工作基础上通过BE试验进一步验证。另外，在BE试验获得等效性结论后，还需要对大生产规模下生产工艺的可行性进行进一步的验证，质量标准亦可能需要进一步修订完善，并获得进一步的稳定性考察数据。若申报生产时仅报送BE试验相关资料，就难以支持对产品的安全有效性、质量可控性做出充分恰当的评价，进而影响注册审评的效率。
二、按CTD格式撰写整理申报资料的基本考虑
如上所述，仿制口服固体制剂在申报生产时仅提供BE试验相关资料难以充分支持其技术评价，应当提交完整的药学及BE研究资料。按CTD格式撰写整理申报资料，建议采取以下方式：
1、按CTD格式撰写整理全部药学研究资料。
注册申请人应当按照CTD格式的相关要求，完整规范地撰写整理全部药学研究资料。与其他申报生产的资料相比，仿制口服固体制剂申报生产时，CTD格式申报资料除应当符合国食药监注[2010]387号文的基本要求外，特别需要关注以下几点：
（1）申报资料中应当包括对临床批件中遗留问题的相关补充研究资料。
（2）在产品开发资料中，提供从小试到中试、再到大生产处方工艺研究的详细资料，详细说明研究过程、研究工作中处方工艺的变更情况并提供相关的支持性验证资料，并明确临床期间制剂处方工艺的变更情况并提供支持变更的研究资料。
（3）在产品生产资料中，提供BE试验用样品的处方工艺及生产情况的详细资料。BE试验用样品应在该制剂的实际生产线或符合GMP要求的中试车间生产，申报资料中应提供BE试验用样品的批生产记录、批分析报告和主要生产设备的型号、生产厂、关键技术参数，详细说明BE试验用样品的生产设备、工艺及批量与拟定的生产线的异同，并分析这些差异是否会影响产品的质量，提供相应的研究验证资料。
（4）制剂质量控制方面，临床期间应当根据与原研制剂的质量对比研究结果、当前的审评技术要求，并参考国内外药典收载的最新版标准对制剂质量标准进一步研究完善。制剂质量控制资料中，除按CTD格式要求提供研究资料外，应当对临床期间质量标准的变更情况及进一步的研究工作进行说明，提供相关的研究验证资料。
（5）稳定性方面，应提供完整的试验研究资料，包括临床期间进行的后续的长期留样稳定性考察资料，并提供上市后的稳定性研究承诺及研究方案。若处方工艺有变更，应重新进行变更后产品的加速试验及长期留样稳定性考察。
2、提供规范完善的BE试验资料。
申报生产时应当提供规范完善的BE试验资料。国内关于BE试验的技术指导原则颁布较早，指导原则中关于试验样品管理、餐后生物等效性试验等方面的要求不够明确，关于Cmax等效的判定标准方面与国际标准尚有差距。因此，为提高仿制药质量，达到与原研产品质量等同的目标，建议注册申请人及试验机构可在我国已颁布的指导原则基础上，参考FDA、EMA关于BE试验的技术指导原则以及CDE网站近年来发表的相关电子刊物，规范设计、实施BE试验，并规范整理试验申报资料。
3、缓释制剂等特殊制剂临床期间修改完善处方工艺的情况。
缓释制剂等特殊制剂，由于其剂型特点，即使临床前与原研产品进行了充分的药学对比研究，处方工艺也可能需要临床期间结合体内试验结果进一步修改完善。也就是说，按照原申报临床的处方工艺制备的制剂，BE试验结果可能未得到期望的缓释特性及生物利用度，需要结合体内试验结果提供的信息，对处方工艺进行修改完善，然后重新进行体内试验，甚至可能需要经过多次处方工艺的调整及修改处方工艺后产品的体内试验，才能得到与原研制剂生物等效的产品。这种情况下，注册申请人应当在产品开发资料中对每次处方工艺的修改完善情况、处方工艺修改的依据及相应的体内试验结果、最终确定的处方工艺及放大生产验证等情况进行充分阐述，BE试验资料部分亦应当提供进行的每次体内试验（包括预试验）的资料，以支持对品种安全有效性（与原研产品的生物等效性）、质量可控性的充分评价，提高注册审评的效率。

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