细菌性阴道病及临床研究关键问题的考虑

审评五部钱思源

笔者按：细菌性阴道病不同于一般炎症，但申报人往往由于对该病概念不清造成盲目开发，且临床研究中设计也存在一些不合理。本文的目的是希望澄清对细菌性阴道病的认识，避免品种开发阶段在决策时的错误。同时，结合FDA指导原则的要求，对细菌性阴道病临床研究中的关键问题进行探索。

一、细菌性阴道病
细菌性阴道病（简称BV，Bacterial vaginosis）是常见的妇科疾病。曾被命名为嗜血性杆菌阴道炎、加德纳尔菌阴道炎、非特异性阴道炎等。但这种疾病与细菌感染导致的炎症反应不同。因此，1984年瑞典召开的专题国际学术会上将其统一称为细菌性阴道病。所谓细菌性是指阴道内有大量细菌，所谓阴道病而非阴道炎是由于临床及病理特征无炎症改变。
正常情况下，阴道有各种厌氧菌及需氧菌，其中以产生过氧化氢的乳酸杆菌为主。数量约为大于等于106/ml阴道液。乳酸菌通过酵解糖原产生乳酸保持阴道的酸性环境抑制厌氧菌生长，使阴道菌群保持平衡。阴道内乳酸杆菌96%为产生H2O2菌株，厌氧性乳酸杆菌（不产生H2O2）菌株的分离率仅为4%，
患有细菌性阴道病时，阴道内菌群失调。乳酸杆菌减少而其它病菌繁殖，主要有加德纳尔菌、动弯杆菌及其它厌氧菌，部分患者合并支原体感染。在异常增多的微生物中以厌氧菌居多，浓度达到正常的1001000倍。种类有类杆菌、消化链球菌、消化球菌及真杆菌属等。细菌性阴道病的另一种情况可表现为乳酸杆菌数量不减少，但菌株与微生物学特性却发生了变化,即产生H2O2的乳酸杆菌数量减少,仅为6%。
细菌性阴道病的发病机理尚不明确.很多因素可能影响阴道生态环境，改变阴道PH值。例如，性交（精液PH值远高于阴道PH值）；月经周期中激素变化；阴道灌洗；抗生素的应用；伴有其它感染。这些情况均可破坏阴道的正常生态平衡而导致细菌性阴道病。
细菌性阴道病的诊断：
1、匀质、稀薄的阴道分泌物。
2、阴道PH＞4．5（PH多为5．0～5．5）。
3、胺臭味试验阳性。取阴道分泌物少许放在玻片上，加入10%氢氧化钾1～2滴，产生一种烂鱼肉气味即为阳性。
4、线索细胞（clue cell）＞20%。线索细胞即阴道脱落的表层细胞，于细胞边缘贴附大量颗粒状物即加德纳尔菌，细胞边缘不清。取少许分泌物放在玻片上，加一滴生理盐水混合，置于高倍光镜下见到＞20%的线索细胞。
二、细菌性阴道病临床研究
本文所提的临床研究指阴道用药的III期临床研究。
设计上应采取多中心、随机、良好对照的大样本临床研究。
（1）盲法。阴道用药应采用盲法。至少是单盲设计（研究者保持盲态）。不推荐采取双模拟法。
（2）对照药的选择。为了使盲法容易实施，如果采用了阳性对照药，推荐选择疗程与试验药相同的阳性药。
（3）入选标准。入选的患者应符合细菌性阴道病诊断标准。需要注意以下几点：在进行阴道分泌物PH测定或涂片时，取材应取自阴道侧壁而不是取自宫颈管或后穹窿。应询问是否有未保护的性生活。因为精液PH值远高于阴道PH值，可导致胺试验阳性。近期有阴道灌洗、阴道用药等情况也可影响阴道PH值。细菌性阴道病为阴道乳酸杆菌与其他多种菌群间的平衡失调。单一种类细菌的分离、培养在细菌性阴道病的诊断中意义不大。另外，如果确定妊娠妇女无使用禁忌，可将妊娠妇女纳入研究。原因是细菌性阴道病与产科并发症的关系越来越引起重视，已知细菌性阴道病与胎膜早破、羊水污染、绒毛膜羊膜炎、早产及产褥期感染均有关。如果未对妊娠妇女进行研究，则必须在说明书中说明尚缺乏妊娠妇女使用该品的经验。
（4）排除标准。排除标准应包括：其它外阴阴道炎，如念珠菌性阴道炎、滴虫菌性阴道炎、淋病、生殖器疱疹、人乳头瘤病毒感染等。正在使用其它阴道制剂。革兰氏染色小于4分。随机化后14天之内接受全身或局部抗真菌或抗生素治疗（但可以不包括抗疟疾、抗结核等与细菌性阴道病无关的治疗）。宫颈上皮内瘤样病变（CIN）和子宫颈癌的患者。妊娠三个月内的妇女。
（5）观察时间。观察时间包括3次：治疗第1天（就诊日）、治疗第21～30天（研究结束日）、中间加一次电话随访。
A、治疗第1天需评价的内容包括：既往史、妇产科史、近期避孕情况、性生活情况、最近数月内细菌阴道病发病次数和治疗情况。症状和体征：阴道分泌物颜色、气味和性质；外阴阴道瘙痒和刺痛（分为无、轻度、中度、重度）；外阴阴道炎症（分为无、轻度、中度、重度）。阴道涂片包括以下内容：巴氏涂片（如12个月内曾进行巴氏涂片检查者不需要）、生理盐水湿片、胺试验、革兰氏染色、滴虫培养（仅在涂片阴性时进行）、沙眼衣原体、奈瑟氏淋球菌、单纯疱疹病毒（仅可疑时进行）。妊娠检查。如果试验药物可全身吸收，还需进行血常规和血生化检查。
进入研究后前7天内不能进行阴道冲洗、不能使用杀精药、避孕套、卫生棉条。
就诊当天，研究者应告诉受试者如何记录日记，并告知治疗3～4天症状未缓解或发现不良反应应及时告知研究者。
B、研究结束日需评价的内容包括：研究期间的用药情况和患者日记。症状和体征：阴道分泌物颜色、气味和性质；外阴阴道瘙痒和刺痛（分为无、轻度、中度、重度）；外阴阴道炎症（分为无、轻度、中度、重度）。阴道涂片包括以下内容：生理盐水湿片、胺试验、革兰氏染色、滴虫培养（可疑时进行）、沙眼衣原体（可疑时进行）、耐瑟氏淋球菌（可疑时进行）、单纯疱疹病毒（可疑时进行）。
CRF表中可设计以下一个问题由研究者回答：你认为需要接受其它治疗吗？在研究期间，是否合并了其它感染？（是/否）。如果是，请说明原因。
C、电话随访。研究者在研究开始的7—10天进行电话随访，目的是了解患者是否按照方案用药，评价受试者对治疗的反应、了解可能的不良反应。
（6）疗效评定指标：主要疗效指标为综合疗效。综合疗效＝临床疗效＋Nugent评分，具体内容见表1。次要疗效指标包括：临床治愈率、Nugent评分和症状缓解的时间。
临床疗效。（1）临床治愈：阴道分泌物性状转为正常；胺试验阴性；线索细胞阴性；PH＜4．7。（2）临床治疗失败：未达到临床治愈的标准，或者，使用了其它抗生素来控制症状，或者，CRF表中的问题“你认为需要接受其它治疗吗？在研究期间，是否合并了其它感染？”研究者回答“是”。（3）无法评价。治疗1—7天之内，进行了阴道清洗，使用了避孕套和卫生棉条将认为无法评价。
Nugent评分：阴道分泌物革兰氏评分采用Nugent评分标准。在油镜下分为以下形态的细菌：乳杆菌、阴道加特纳尔菌、类杆菌、染色不定弯曲小杆菌。根据每个视野细菌的多少，分别用0到4+来表示：（0：未见细菌；1+：少于一个细菌；2+：1至4个细菌；3+：5至30个细菌；4+：30个以上细菌）。根据表2，把所得结果换算为积分（0至10分）。细菌性阴道病的诊断标准为7分；积分在4～6分为临界范围；积分在0～3分为正常。

（7）安全性评价。一般来说，如果药代动力学证明阴道局部用药吸收量很少，可以仅考察局部不良反应。但是，如果药代动力学证明有一定量全身吸收，建议进行全身安全性方面的考察。

附受试者日记样稿

请说明您的症状完全消失的日期：＿＿。
如果症状复发请说明日期：＿＿。
请记录您每一次使用药物的时间：
1＿＿2＿＿3＿＿4＿＿5＿＿6＿＿7＿＿
请标明在治疗的头七天进行过以下操作；
卫生棉条杀精药避孕套阴道冲洗其他

细菌性阴道病及临床研究关键问题的考虑

最新政策法规资讯

最新其他政策

同部门最新其他政策