本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：埃索美拉唑锶

剂型/用药途径：迟释胶囊/口服

推荐的研究方案：3个

1.研究类型：空腹生物等效性试验

试验设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：40 mg（40 mg埃索美拉唑相当于49.3 mg埃索美拉唑锶）

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

2.研究类型：餐后生物等效性试验

试验设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：40 mg（40 mg埃索美拉唑相当于49.3 mg埃索美拉唑锶）

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：申请人可考虑对埃索美拉唑使用参比制剂校正的平均生物等效性方法。如果使用这种方法，请提供生物等效性参数AUC和/或max具有高变异性的证据（即，个体内变异≥ 30%）。请参阅孕酮胶囊生物等效性试验指导意见草案中更多关于高变异性药物的信息。

3.研究类型：撒落（Sprinkle）生物等效性试验

试验设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：40 mg（40 mg埃索美拉唑相当于49.3 mg埃索美拉唑锶）

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：空腹生物等效性试验，根据经批准的RLD说明书将所有胶囊内容物洒在一汤匙量的苹果酱上共同服用。

待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的埃索美拉唑

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：埃索美拉唑

体内试验的豁免要求：规格为20 mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：(i)剂量为40 mg时生物等效性试验数据符合要求(ii)所有剂量组的体外溶出试验数据符合要求(iii)所有剂量组的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样方法：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（。请在上述网站查找本产品的溶出信息。有关溶出度试验方法开发的信息，请参阅USP“缓释（肠衣）条款—一般药物释放标准”。埃索美拉唑是一种酸敏性药物；因此，在耐酸试验过程中，请测定肠溶微丸胶囊释放的埃索美拉唑，而非溶出介质(0.1 N HCl)释放的埃索美拉唑。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。质量标准将在审评申请时确定。

体外鼻胃(NG)管对比试验：

经批准的参比制剂说明书声明，本药品可通过鼻胃(NG)管给药。请使用管径为16 Fr的NG管进行以下体外对比试验，比较受试制剂与参比制剂的给药效果，从而为NG管给药提供支持。

由于不同类型的水（例如，蒸馏水、无菌水和自来水）的pH介于5.0-8.5之间，因此使用口腔注射器或NG管在不同pH的水中分散埃索美拉唑药品可能会对肠溶衣完整性产生不利影响。因此，建议在体外NG研究中使用pH不同（pH 5.5、6.5和7.5）的水。

1.请使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂，测定剂量为20 mg和40 mg时片剂在50 ml不同pH（pH 5.5、6.5和7.5）的水中的沉降高度比（沉降物体积）和颗粒分散物粒径，具体步骤如下：

a)准备一支导管式接头注射器，将注射器柱塞拔出，打开一粒胶囊，将胶囊中的内容物全部倒入注射器中。插入注射器柱塞，吸取50 ml水，然后剧烈震荡注射器15秒。请在混合分散颗粒前后分别测定水的pH值。

b)将注射器垂直于实验台放置，尖头朝上，然后立即记录沉降高度（0分钟）。请拔出注射器柱塞，确定注射器内颗粒的粒径。

c)请使用另一组12个制剂单位的药品重复步骤(a)中所述操作以制备颗粒分散液，然后孵育15分钟，记录沉降高度并确定颗粒粒径。

请使用另一组12个制剂单位的药品在每种pH（pH 5.5、6.5和7.5）的水中重复上述操作，然后记录沉降高度并确定颗粒粒径。请提供D10、D50和D90水平下的所有粒径数据。可利用注射器上的刻度记录沉降高度。请提供定性描述，例如，颗粒凝聚情况和粘附到注射器壁上的颗粒数量。请在整个试验过程中以不同的间隔对注射器内容物进行拍照记录。请使用激光衍射法或任何具有出色重现性和灵敏度的方法测定粒径。

2.请使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂（规格20 mg和40 mg）制备颗粒分散液，配合使用注射器和16 Fr鼻胃管将颗粒分散液送入容器中，然后在0和15分钟处测定颗粒分散液的粒径比，具体步骤如下：

a)按照制造商的说明准备饲管。重复步骤1(a)中所述操作制备颗粒分散液。

b)将注射器与饲管相连接，使用注射器柱塞将颗粒分散液经由注射器和饲管推入收集容器中。

c)从饲管上取下注射器，吸取一些水后轻轻摇晃注射器，使液体经由饲管推入容器对系统进行冲洗。请测定起始状态下水的pH，以及通过NG管将分散颗粒液送入容器后水的pH。对收集到的液体进行粒径分析。

d)请使用另一组12个制剂单位的药品重复上述试验。但是，按照步骤a将胶囊内容物制成混悬液后，需要先等待15分钟，然后再将内容物注入饲管中。

请使用另一组12个制剂单位的药品在上述不同pH（pH 5.5、6.5和7.5）的水中重复上述试验。请目测管路和注射器中是否存在聚集、附着、堵塞等现象，并在报告中提交所有观察结果以及相关证据照片。请提供D10、D50和D90水平下的所有粒径数据，并使用激光衍射法或任何具有出色重现性和灵敏度的方法测定粒径。

3.请使用管径为16 Fr的鼻胃管对分散颗粒进行回收率对比试验。请使用两种剂量各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂，在50 ml不同pH（pH 5.5、6.5和7.5）的水中，遵循#2（上文）所述操作进行试验。请采用经验证的分析方法，测定0和15分钟时管出口处的埃索美拉唑剂量相对于受试制剂和参比制剂的初始剂量的回收率。应当计算T/R回收率比以及T/R回收率比的90%可信区间。如果观察到高变异性，则可增加试验所用制剂单位的数量。

4.请在0和15分钟时使用两种剂量各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂以及不同pH（pH 5.5、6.5和7.5）的水，配合使用口腔注射器和管径为16 Fr的NG管完成回收试验，然后进行耐酸稳定性对比试验。请使用以下方法：

a)用50 ml水制备颗粒分散液，然后在管出口处收集颗粒分散液内容物。请测定起始状态下水的pH，以及通过NG管将分散颗粒液送入容器后水的pH。

b)将颗粒分散液内容物转移至含有300 mL 0.1 N HCl的溶出杯中（温度维持在37 ± 0.5°C）。

c)加入一定量的水冲洗鼻胃管并将所有残余内容物转移至上述溶出介质中。

d)耐酸试验应使用USP仪器II在75 rpm转速下进行。在120分钟时，测定埃索美拉唑并分析缓释微丸胶囊[并非来自溶出介质(0.1N HCl)]所释放的埃索美拉唑剂量。

e)请使用另一组12个制剂单位的药品重复上述试验并静置15分钟。

请使用另一组12个制剂单位的药品分别在不同pH（pH 5.5、6.5和7.5）的水中重复上述试验。

5.请提交沉降试验、粒径分析试验、耐酸试验和回收试验的标准操作步骤。提交内容中应包括以下详细信息：每次试验所用的管路和注射器（例如，材质、品牌、规格等）以及每次试验的管路固定位置、震荡方式、分析场地和日期等。请以excel文件的格式提交每次试验的各项数据、平均值、标准偏差和变异系数(CV%)。申请人应提交照片来支持观察现象和结果。此外，请提供试验前和试验中的分析方法验证报告。

请对未过期的受试制剂和参比制剂批次执行上述所有试验。

埃索美拉唑锶生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样方法：

体外鼻胃(NG)管对比试验：

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