包含非强制性建议

利伐沙班生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：
剂型/用药途径：	片/口服
推荐的研究方案：	2个

1．研究类型：空腹

试验设计：单次给药、双处理、两序列、四周期、完全重复交叉体内试验

给药剂量：20mg
受试者：
附注：申请人应测定所有受试者的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 以及肌酐清除率 (CrCl)。给药前每名受试者的 PT 和aPTT均应在正常范围内，并且CrCl值应高于 50 mL/min，以防止或避免出血。
在有效性和安全性方面的暴露-反应关系曲线非常陡峭；因此，申请人不应采用参比制药品校正的平均生物等效性 (BE) 方法来拓宽利伐沙班生物等效性评估的可信区间。申请人应采用可信区间为80 % - 125 % 的平均生物等效性 (BE) 方法。申请人应比较受试制剂与参比制剂的个体内变异，个体内变异的受试制剂/参比制剂比率的90%可信区间上限应≤ 2.5。关于比较受试制剂和参比制剂的个体内变异的统计分析方法的详细信息，请参阅《华法林钠生物等效性试验指导意见草案》。

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2．研究类型：餐后

试验设计：单次给药、双处理、两序列、四周期、完全重复交叉体内试验

给药剂量：20 mg
受试者：正常的健康男性和非孕女性，一般人群
附注：参见前述注释。

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待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的利伐沙班

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：利伐沙班

体内试验的豁免要求：10 mg和15 mg规格符合以下条件的可以申请豁免：（i）剂量为20 mg时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有剂量组的处方比例相似（iii）所有剂量组的体外溶出试验数据理想。

溶出度试验方法和采样方法：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出和崩解信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度和崩解度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数由对申报资料的审评情况确定。

体外鼻胃管对比试验：

依据说明书，该产品可经粉碎并悬浮在 50ml水中，通过鼻胃管给药。因此，申请人应使用NG管和胃造口(G)管进行体外试验，具体方法如下:

1.请使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂，测定20 mg规格在“0”点(轻微摇晃30秒后)和15分钟时，其在50 mL 水中的沉降高度比（沉降物体积）。

a)准备一支导管式接头注射器，取出注射器柱塞并将混悬液转移入注射器中。插入注射器柱塞并轻轻旋转。

b)将注射器垂直于实验台放置，尖头朝上，然后立即记录沉积高度(沉淀物的体积)为0分钟。
c)请使用另一组12个制剂单位的药品重复步骤(a)中所述操作以制备混悬液，然后孵育15分钟，记录沉降高度（沉降物体积）。

可利用注射器上的刻度记录沉降高度。请提供定性描述，例如，颗粒凝聚情况和粘附到注射器壁上的颗粒数量。请在整个试验过程中以不同的间隔对注射器内容物进行拍照记录。

2.请使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂（规格20 mg）制备混悬液，配合使用注射器和16 Fr鼻胃管将颗粒分散液送入容器中，然后在0和15分钟处测定颗粒分散液的粒径比，具体步骤如下：

a)按照制造商的说明准备饲管。重复步骤1(a)中所述操作制备混悬液。

b)将注射器与饲管相连接，使用注射器柱塞将混悬液经由注射器和饲管推入收集容器中。
c)对收集到的液体进行粒径分析。
d)请使用另一组12个制剂单位的药品重复上述试验。但是，按照步骤a制成混悬液后，需要先等待15分钟，然后再将内容物注入饲管中。
请提供D10、D50和D90水平下的所有粒径数据，并使用激光衍射法或任何具有出色重现性和灵敏度的方法测定粒径。请目测管路和注射器中是否存在聚集、附着、堵塞等现象，并在报告中提交所有观察结果以及相关证据照片。
3.（1）请配合使用注射器和16 Fr鼻胃管对利伐沙班混悬液进行回收率对比试验。（2）请组合漏斗和G管(本产品可能使用的最小的量规，例如，16Fr)对 20 mg 规格各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂，在50 ml的水中进行试验。测定0和15分钟时NG管和G管出口处的利伐沙班剂量相对于受试制剂和参比制剂的初始剂量的回收率。应当计算T/R回收率比以及T/R回收率比的90%可信区间。

4.请提交沉降试验、粒径分析试验、回收试验的标准操作步骤。提交内容中应包括以下详细信息：每次试验所用的管路和注射器（例如，材质、品牌、规格等）以及每次试验的管路固定位置、震荡方式、分析场地和日期等。请以excel文件的格式提交每次试验的各项数据、平均值、标准偏差和变异系数(CV%)。申请人应提交照片来支持观察现象和结果。此外，请提供试验前和试验中的分析方法验证报告。请对未过期的受试制剂和参比制剂批次执行上述所有试验。

Rivaroxaban(利伐沙班)生物等效性指导原则草案

利伐沙班生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样方法：

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