骨质疏松中药新药临床评价关注点探讨

审评一部    程  龙

一、概述
    骨质疏松症是一种以骨量降低、骨微结构破坏为特征，并导致骨脆性增加和易发生骨折的系统性骨代谢紊乱疾病，本病临床发病率较高。骨质疏松包括原发性骨质疏松和继发性骨质疏松两种，原发性骨质疏松又包括绝经后骨质疏松（Ⅰ型）和老年性骨质疏松（Ⅱ型）。一般认为绝经后骨质疏松主要原因为雌激素缺乏，骨质形成正常而吸收增多，致高转换性骨质疏松。老年性骨质疏松则以骨质形成减少为主，或因高原缺氧致脏器功能早衰形成。继发性骨质疏松则常见于血液病、内分泌性疾病、恶性肿瘤、慢性肝脏及肾脏疾病等，也可由药物或维生素及蛋白质缺乏而引起。
   根据中医理论，骨质疏松症的临床表现颇类似于古籍中的骨痿、骨枯、腰痛等证，这些病症的发生多与肾虚有关。中医认为，肾藏精，主骨、生髓，认为肾虚是骨质疏松症发病的本质。随着年龄的增长，肾精逐渐亏虚，致血和骨髓化源不足，骨失充养，骨矿含量减少，出现骨软无力，易发骨折等肾虚证候。
   目前申报治疗骨质疏松的中药新药较多。从申报资料临床内容方面分析，临床前的资料多存在药品定位不清，思路混乱的问题，临床研究方案的设计没有体现药品的治疗特点。
   本文回顾性分析了既往申请该适应症的申报资料存在的问题，提出了该适应症临床评价的关注点，为该类适应症的药物审评中的一点思考。

二、临床试验目的
   目前的申报资料对于试验目的较为笼统。如：评价XX颗粒治疗原发性骨质疏松症（肝肾不足证）的疗效和安全性。这样的试验目的对于了解临床试验的定位尚不够。评价过程中只能根据临床试验的设计，根据对照药，根据疗效评价指标确定药品的试验目的和临床定位，确定最终说明书功能主治的撰写形式。现在申报的品种，多定位于中医证候和骨密度的改善，尚没有针对降低骨折率的试验药物研发者。
   一般认为，防治骨质疏松的临床意义在于防止骨折的发生。国际上的临床试验多以降低该适应症患者的骨折率为终点指标，其适应症可以表述为“用于治疗高危骨折的绝经后妇女骨质疏松症”。
   目前，绝大多数的中药是定位在改善患者症状或证候，但考虑到防治骨质疏松的根本目的在于防止骨折的发生，仅仅改善症状的临床意义不大，因此，此类药物的开发应以防止骨折的发生为目标。
三、临床试验设计
1.试验设计基本要求
   基本设计应符合临床研究的一般原则。包括随机、双盲、对照多中心临床试验研究。
2．诊断标准
  目前申报资料中西医诊断标准多参照中国老年学会骨质疏松诊断标准学科组1999年10月22日制定的《中国人骨质疏松症建议诊断标准（第二稿）》、《中药新药治疗骨质疏松症的临床研究指导原则》（1997年发布、第三辑）。骨矿含量诊断标准和峰值骨密度丢失百分率及分级标准，主要用于女性成人，男性参照执行。
    WHO的定义为：骨质疏松妇女骨密度（椎骨和髋骨）测量值的T-分值低于-2.5。“严重或确诊的骨质疏松”常定义为在一个或多个脆性骨折的T-分值低于-2.5。骨量减少定义为BMD的T-分值在-1和-2.5之间。
    至于哪个诊断标准更合适，仍需要进一步的研究和评估。
3．纳入人群
    目前的申报资料多为原发性骨质疏松，没有限定绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松。但是由于骨质疏松女性多见，同时两者的病理机制从西医和中医角度均有较大区别。应关注临床试验纳入的不同性别÷不同疾病类型的的病例数和可比性。
   根据EMEA的指导原则，若以降低骨折率为试验目的。应考虑纳入受试者的绝对骨折危险。应仔细记录所有已知的可引起骨折危险的因素，并对所有危险水平影响的一致性进行评价。
   注意治疗前在影响疗效评价主要因素的限定和记录。有试验设计包括性别、年龄、血压、心率、体重、呼吸、身高、一般体检、药物过敏史、中医证候总分、中医证候（各症状）积分、有无陈旧性骨折及舌象脉象、骨密度值（腰椎骨密度、髋部骨密度、跟骨骨密度）、实验室主要检查指标（RBC、WBC、PLT、HGB、AKP、ALT、BUN、Cr、尿羟脯氨酸、尿钙/肌酐）等方面。
4、排除标准
   应排除继发性骨质疏松症如有甲状旁腺功能亢进、骨软化症、类风湿性关节炎、痛风、多发性骨髓瘤等继发性骨质疏松症及其它严重合并症者；长期同时服用其它影响骨代谢的药物，不能立即停用者；新鲜骨折，晚期畸形，残废，丧失劳动者；严重多处骨折。还有一般临床试验排除的人群，如合并有心脑血管病，肝、肾、肺及造血系统原发性疾病者，精神病患者；
5、对照药的选择
    本适应症原则上应用安慰剂对照，但也有一些伦理学方面的争议。有的临床试验采用基础治疗的同时以安慰剂对照（加载设计）。目前中药常见的对照药物为骨松宝颗粒，为部颁中药17册收载，其处方组成：淫羊藿、续断、赤芍、川芎、知母、莪术、三棱、地黄、牡蛎（煅）。功能主治：补肾活血，强筋壮骨。用于骨痿（骨质疏松）引起的骨折、骨痛、骨关节炎，以及预防更年期骨质疏松。用法用量：口服，一次1袋，治疗骨折及骨关节炎，一日3次，预防骨质疏松，一日2次，30天为一疗程。规格：每袋装5g(无糖型)（2）10g（含糖型）。虽然为法定标准，但由于缺乏规范的临床试验资料确认其疗效，因此，以此为阳性药，可能会给疗效评价带来难度。
6、疗程设计的考虑
   应该根据临床试验目的确定。若以降低骨折率为终点指标，根据FDA推荐意见，骨质疏松症的治疗用药Ⅱ期临床试验观察年限1年，欲使治疗骨质疏松症的药物获得批准，临床研究一般需要2-3年。中药临床试验多选择骨密度的改善为指标，6个月的疗程。这个疗程对于改善骨密度稍短，另外，由于骨密度与骨折的关系是有争议的，因此，单靠骨密度的变化来判断疗效，存在较多争议。
7．观察时点的设计
    本适应症病情相对稳定，观察时点不必过于密集。对于改善中医证候或相关症状来说，可以以月为单位设计。
8．有效性评价
     根据试验目的确定疗效评价指标。临床试验中所有评价疗效的终点指标必须于试验开始之前在临床方案中予以明确。
8.1 骨折
       目前中药的临床试验没有涉及。但根据EMEA的相关指导原则，骨折应根据预先确定的标准和记录的骨折部位及时间来进行评价。有关高度和畸形的数据也能提供重要的有效性信息。主要变量应当基于新的中轴和外周骨折的发生（先前骨折未进一步加重）。椎骨（临床的或形态学测定的）骨折和非椎骨（髋骨、所有非椎骨或主要的非椎骨）骨折应该在确证性试验中分别进行研究。分析中非骨折患者应是取样单元，主要变量应是评价患者的新骨折发生率，如椎骨骨折或者是髋骨骨折合并其他主要的非椎骨骨折。
8.2 骨密度（BMD）
      目前中药的临床试验，作为治疗性用药，有效性指标的设计多为骨密度。一般设计为双能X线观测腰椎和股骨颈密度。骨密度的变化有一定的影响因素，包括质量控制，标准差，仪器，部位等。
根据EMEA相关的指导原则，骨密度在探索性研究中可以是主要的终点指标，但是对于减少骨折而言骨密度并非是一个专属性的替代指标。目前评价骨密度的常用方法是采用双能X线吸收仪。建议对中轴骨和四肢骨等不同部位进行骨密度测定，以充分观察骨小梁和骨皮质的情况。观察部位必须是在骨质疏松性骨折的好发部位进行，即脊柱（可在腰椎L1～L4或L2～L4进行检测）和髋骨（应检测整个髋骨和股骨颈的骨密度）。对前臂和/或全身有影响的资料可以提供其他有价值的信息。对年长的受试者而言，由于潜在的骨赘形成应谨慎分析脊柱骨密度的价值。某个椎骨的骨折存在也将影响该局部骨密度的分析。
目前对骨密度的疗效评价缺乏统一的标准。大多数临床研究仅根据骨密度的数值变化，进行统计分析，往往是变化率的比较，通常将骨密度上升作为有效，下降作为无效。临床实际是，骨密度的变化很小，而不同型号的骨密度仪监测的误差各不相同，临床上对于骨密度变化在仪器检测误差之内的，均认为是骨密度无显著变化。临床试验中各中心骨密度仪的CV值不同，均会影响疗效评价。
8.3 中医证候改善。
   中药治疗骨质疏松症，多为复方制剂，可以根据中医理论选择中医证候进行评价，应注意疗效评定量表选择的合理性。
8.4.相关的症状、体征改善。
   骨质疏松症多伴有腰酸背痛等症，给患者带来较大的痛苦。症状的改善对于该适应症来说，是合理的治疗目的之一。应注意疗效评定量表选择的合理性。
8.5 身高/畸形
     目前的中药新药没有涉及。根据EMEA，次要终点指标还包括身高，因椎骨骨折导致高度的缺失在临床上容易判断。但高度测量应在一套有效的测量工具和适宜的质量控制下进行。
8.6 生化标记物
    骨转化的生化标记物常被用于评价药物的作用机理和分析对骨吸收的影响。合适的骨转化生化指标包括如降钙素、骨特异性碱性磷酸酶、尿和血清中以N-端肽或C-端肽的Ⅰ型胶原以及Ⅰ型前胶原N前肽。作为治疗应答，骨重建标记物已证实会在短期内（3到6个月）发生变化。但是标记物和这种长期终点指标之间的因果联系（替代关系）未被明确地证实。
9．安全性评价
   临床试验过程中所有的不良事件均应详细记录，并对药物不良事件、脱落病例以及治疗期间死亡病例进行单独分析。有关临床特征的任何有用信息以及意外过量服用的治疗措施都应提供。
    通常用于所有药物安全性评价的实验室检查均应进行。目前中药的临床试验设计多为普遍的血、尿、便常规，肝功、肾功和心电图，没有针对性的设计。应结合临床前药理毒理的试验结果以及处方特点，具有针对性的设计安全性指标。因本品疗程半年，故应高度重视对肾功能、心电图的影响。
   根据以往审评品种总结，治疗骨质疏松症的中药复方多为补肝肾、强筋骨的药物，中药药性多为温热，长达6 个月的服药，多出现咽干，胃脘不适、返酸、便秘、牙痛、口粘、轻度失眠等不良反应。因此，应根据处方特点，设计相关的观察指标。
根据EMEA的相关指导原则，应进行血清钙、甲状旁腺素、25-OH维生素D水平以及一些产物如从尿中排泄的钙的相应检测。X线摄片或超声检查发现软组织钙化表明可能与服用某些药物有关。在III期临床中应对一组患者未脱钙骨组织进行定量的骨组织形态学测定，除非经临床前证实不必这样做。至少一组典型的患者通过研究是为了揭示药物在骨重建方面的不良影响，同样也为了明确其对骨重建平衡或骨矿影响的特点。另应在具有合适专业人员及中心设备的条件下进行活组织检查。
对每一个异常都要随访、复查，详细分析，判断与药物之间的关系。
10、合并用药
    本适应症的疗程可能相对较长，患者年龄相对较大，合并用药可能性较大。避免使用影响疗效和安全性评价的药物。应对合并用药进行详细的记录，并总结时详细分析判断对试验药物有效性和安全性的影响。
11．试验的质量控制
    需要注意骨密度仪器检测的质量控制。   
12．统计方法
    应符合统计学的一般原则。
13．随访
    根据临床试验目的设计随访方案。对于该适应症来说，较多的随访资料对于评价试验药物的有效性和安全性以及临床价值非常有益。
四、说明书撰写的考虑
    根据临床试验目的和设计，确定药物的临床定位，包括证候、症状改善和疾病治疗，斟酌功能主治。   
五、结语
    中药新药治疗骨质疏松症的申报量较大，目前对中药用于该适应症的临床评价规律仍缺乏深入的研究，本文进行了初步的探讨。需要关注临床试验目的，注意试验的纳入人群、基线资料、对照形式、疗程、疗效判定标准均应围绕试验目的进行合理设计。特别需要关注的是本类适应症药物的开发应以防止骨折的发生为根本目的。