适应性临床试验设计若干问题的探讨

摘要：适应性设计代表着临床试验的未来发展方向已是不争的事实，但在具体操作层面还处于争议之中，主要原因在于这种方法在研究设计和统计分析方面仍然存在一些尚未解决的问题，相关管理部门尚未正式认可。本文结合文献和具体审评工作，对适应性设计若干问题进行探讨。
关键词：适应性设计；临床试验；

众所周知，新药的研发是一个充满变数且不断做出复杂决断的过程，这就要求试验设计应该具备可变动性，以便于在试验过程中对其进行调整。在这种情况下，适应性设计（adaptive design）的提法也应运而生[1]。
尽管适应性设计诞生之后受到了很多国家企业界和管理当局的关注，并且近年来也一直是统计学界、临床试验工作者和管理当局一直争议和探讨的热点问题，但到目前为止，适应性设计一直未能广泛应用。其主要原因在于这种方法在研究设计与统计分析方面仍然存在一些尚未解决的问题，而且尚未被相关管理部门正式认可。本文结合文献和具体审评工作，浅谈相关问题，敬请各位老师指正。
1、适应性设计的基本认识
目前尚没有全球公认的“适应性设计”的定义，一般认为，适应性设计（adaptive design）是指在试验开始之后，在对试验的整体性与有效性不导致破坏的前提下，依据前期试验所得的部分结果调整后续试验方案，从而及时发现与更正试验设计之初的一些不合理假设，以减少研究成本，缩短研究周期的一大类研究设计方法的总称。
适应性设计并不是什么崭新的理念，它与期中分析和成组序贯试验方法（group sequential trial methods）有内在的联系。ICHE9 中有这样的规定：“如果试验进程中确实需要调整，调整变化的内容必须在研究方案中予以补充说明。其中尤其要注意的是，由于这些调整变化对分析或推断产生的影响，所选择的分析方法必须保证第Ⅰ类错误大小保持不变”。但适应性设计与期中分析和序贯研究又有本质的不同，它允许在试验开始之后，在不破坏试验的整体性与有效性的情况下，可以依据所得部分试验结果调整后续试验方案，这是适应性设计给当今的临床试验带来的崭新的东西。
2、为什么要采用适应性设计
之所以要采用适应性设计，是因为：
(1) 试验开始时，研究者永远没有足够的信息去设计一个完美的临床试验。
(2) 但研究者应当尽量避免临床试验失败（或不能反映药物真实的疗效和安全性）的风险。
(3) 在不破坏试验的整体性与有效性的情况下，应当加快研究效率。因此进行设计时应该相当慎重，考虑周全（包括相应的调整方案的措施）。当前期研究数据和信息表明与试验之初的预计明显不符时，应当进行相应调整。
常见的举例如下：
(1) 如果中期分析临床试验实际的方差远大于期望值，那么计划的样本量将会被低估怎么办？
如仍按原样本量进行试验，肯定达不到预期的检验效能，将给试验带来偏差（第Ⅱ类错误加大）。——应根据试验前一阶段获得的资料信息重新估算样本量
(2) 如果疗效在某一亚组非常突出而在另一亚组并未表现怎么办？
如果研究者知道治疗对某些类型的患者无效，那么继续所有亚组的入组将没有意义。——应当调整入组方案
(3) 如果中期分析临床试验的结果提示疗效出现的时间与研究者预想的不同怎么办？
如果研究者忽视这一重要信息，将会对整个试验带来偏差，加大试验失败的风险。——应当对疗效指标，疗程等进行调整
(4) 如果在研究者的试验开始进行之后，管理当局发布了新的指南，并且指南建议采用与研究者不同的试验终点怎么办？
如继续按原方案进行试验，试验注定要失败，因为选择了与注册管理当局的认识不一致的主要疗效终点，且不能提出充分的科学性依据。——应当调整疗效终点指标
3、适应性设计希望改变什么，可能改变什么
适应性设计之所以给当今的临床试验带来了崭新的东西，是因为它允许在试验开始之后，在不破坏试验的整体性与有效性的情况下，依据所得部分试验结果调整后续试验方案，可进行如下项目的调整：
1) Sample size样本量？
2) Treatment arms (delete, add, change)剂量？
3) Objectives (non-inf vs. sup)试验对象？
4) Sample size allocation to treatments（受试者的比例分配）
5) Population (e.g. inclusion/exclusion criteria/subgroups)（入选/排出标准）
6) Statistical test strategy: log-rank->other tests（统计方法）
7) Endpoints change（试验终点的改变）
8) …
应当指出，以上各种改变对试验带来的影响（偏差）是不同的，因此应当控制变化给试验带来的风险，其中最重要的是保证第Ⅰ类错误在可控（可接受）范围内。就目前查阅的文献[2]，实际应用最广泛为样本量的调整，调整样本量相关的统计学方法研究也较成熟。
4、适应性设计存在的问题
2006年在华盛顿举行的关于适应性设计讨论大会上，FDA医学与科学事务副主任Scott Gottlieb讲到FDA对“适应性”试验替代（或另一种选择）传统设计临床试验持开放的态度。当今药物开发研究模式往往高度刚性和“不灵活性”的设计过多。“能够在药物开发的早期尽快发现没有前途的化合物，这种能力是科学上的重大进步”，但同时也指出：“适应性设计不是万能的，不能解决我们面临的一切挑战，鉴于现实情况的不确定性和复杂性，适应性方法往往需要更复杂的设计和分析，某些情况下可能更加难以实施”。
所以，对研究方案的调整是有风险的，尤其是当基于有限的数据时，主要有以下几点：
（1）操作的偏倚难以避免。如：临床试验中有调整，“较早期”入组的患者可能不能和“较晚期”入组的患者进行比较。这样研究者通常需要进行“两部分”分析，这是相当困难的。
（2）假阳性率的问题，调整方案可能导致第Ⅰ类错误增大。即错误地表现了一个真实的效果——可能是由于试验设计缺陷或分析偏倚，这与试验的统计学显著性相关（或第Ⅰ类错误，也就是表现出并不存在的治疗效果的可能性）。这是注册当局的风险，但是申办者同样不愿意看到。
（3）样本量重估导致人群变化。如：在考虑适应性设计时，一个常常被忽略的方面是随机和同期对照的重要性。
因此，适应性设计调整试验方案时其内容非常复杂，操作层面存在很多问题，因此必须平衡风险和收益，找到风险与速度的正确平衡点，这样才能使药品研发的期望效率最大化。其中最重要的是保证方案调整不会扩大临床试验第Ⅰ类错误，这在实际方案设计和统计学分析方法方面存在相当大的挑战。。
5、在中国实行适应性设计的探讨
在学术会议上曾有在中国引入适应性设计为时过早的争论，原因为中国传统的临床试验设计及操作水平尚较低，个人认为其实不然，提出以下几点拙见，供探讨：
（1）临床试验需要适应性设计，这是临床试验发展的客观规律。我国临床试验应尽快顺应这种客观规律变革的潮流，在前进的道路上最大程度的少走弯路。
（2）适应性设计的概念虽是近几年才提出，但其基本原理并不全新，它与期中分析和成组序贯研究有内在的联系。在实际的临床试验过程中，研究者往往已经在应用适应性设计的相关理念和方法，只不过这种应用可能是无意识的，对风险的控制可能也处于非系统化和理想化。
（3）发达国家对适应性设计的相关问题也处于探讨和摸索之中。而对适应性设计最重要的理解和认知应是在探讨和摸索的过程中形成的，中国应当融入到此阶段的讨论之中。
（4）中国伴随特殊审批程序的出台和实施，研发过程中方案的变更是研究者和评价者面临的最大挑战。所以，我们应当抓住“适应性设计”这一契机，尽快对相关技术问题深入探讨，一方面可促使我国临床研究水平快速提升；另一方面可培养和锻炼一支队伍，争取快速实现与国际临床研究水平接轨。
6、小结
（1）由于药物研发的复杂性和不确定性，需要在研究过程中不断挑战试验方案，因此，临床试验将步入适应性设计的时期。
（2）适应性设计目前尚存在很多悬而未决的技术问题，尤其是相关统计学问题尚未达成共识。
（3）随着特殊审批程序的出台和实施，中国尽快研究相关技术问题，应当抓住“适应性设计”这一契机，争取与国际临床研究水平快速接轨（因为很多发达国家对相关问题也处于争论之中）。
（4）鉴于目前适应性设计很多技术问题还在探讨和研究之中，具体实施和评价都会带来风险，因此适应性设计应有条件、逐步展开，目前尚不宜大规模的应用。FDA审评人员认为，目前不能允许超过一个以上的适应性调整方案（more than one adaptation should not be approved）。
（5）运用适应性设计时，应明确试验过程中的任何变更都会导致“偏倚”扩大。因此事先好的设计是必需的，因为即使是所提出问题的微小改变也可能意味着相当不同的设计，在设计有效的临床试验时，应留有余地，以应对出现的数据和信息。
（6）同时，在运用适应性设计时，我们应清楚自身知识的局限性，同样需要清楚试验中所得数据的局限性。
– 也就是说对于“表面的”信号不要反应过于迅速：正如我们需要合适数量的“探索”和合适数量的“验证” [3]。
– 但当我们有足够多的数据和信息时，应该做出合适的反应，必要时可做出决断变更临床计划。

注：本文是一段时间里个人对相关文献的追踪、学习、总结以及思考，对适应性设计在临床上的应用也仅限于理论方面的探讨，具体的试验设计和统计分析尚需更详细的方法学方面的支持，因此本文应视作抛砖引玉，希望广大业内人士批评指正。

参考文献：
[1] Bauer P. Multistage testing with adaptive designs. Biometrie und Informatik in Medizin und Biologie 1989: 20,130–148.
[2] Bauer P and Einfalt J. Application of Adaptive Designs – a Review. Biometrical Journal (2006) 48, 493–506.
[3] Sheiner LB. Learning versus confirming in clinical drug development. Clinical Pharmacology & Therapeutics 1997; 61, 275–291.

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