FDA有关在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南介绍

审评三部文宇

摘要：本文介绍了美国FDA发布的在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南，主要内容包括何时需要在肝功能不全患者中进行药代研究、研究设计、方法及分析，以期对国内申报的创新药物的临床研究有所帮助。
关键词：FDA 肝功能不全药代动力学指南

肝脏通过各种氧化和结合代谢途径和/或通过原型药物或代谢物的胆汁排泄与许多药物的清除有关。由于肝脏受损所致的排泄和代谢活性改变可导致药物蓄积或有时不能形成活性代谢物。
一、确定是否在肝功能受损患者中进行PK研究
1．可能需要进行PK研究的情况
如果肝代谢和/或排泄为原型药物或活性代谢物>所吸收药物的20％，该指南推荐在肝功能受损患者中进行一项PK研究。即使药物和/或活性代谢物肝脏清除较少（<20％），如果说明书或原始文献资料支持它是一个治疗窗窄的药物，该指南也推荐进行一项肝受损患者的研究。
2．可能不需要进行PK研究的情况
对于一些药物，肝功能受损不大可能明显改变PK以至于需要调整剂量。此时，进行该研究一般不重要。下列药物性质可支持该结论：
该药完全通过肾脏途径清除，与肝脏无关。
该药在肝脏代谢程度小（<20％），治疗窗宽，因此中度肝清除率受损将不会直接或通过增加与其它药物的相互作用而使药物产生毒性。
该药是气体或可挥发物，药物及其活性代谢产物主要经肺排泄。
对于预期仅单剂量给药的药物，通常不用进行肝损害研究，除非临床建议进行此项研究。
二、研究需要考虑的事项
1．基本“全”设计
为制定适合所有肝功能受损患者的特定推荐给药剂量，应在3个Child-Pugh分类的患者中进行一项研究（轻、中、重度），并设对照组。该设计提供可评价的数据，在每组中至少有6名可评价的受试者，所有其它的考虑在以下部分中。
2．简化设计
（1）研究参加者
该指南建议Child-Pugh分类可用于对患者的肝受损程度进行分类，正如血清肌酐或肌酐清除率用于对各种肾功能受损进行分类。为此，在评价的患者中，重要的是受损的肝功能（而不是其它的基础疾病）是Child-Pugh的构成因素（胆红素、白蛋白、凝血酶原、脑病和腹水）改变的原因。例如，转移癌患者中，低蛋白血症、脑病和腹水可能是由于癌症恶液质或癌症转移至脑部或腹膜表面，而不是受损的肝功能所致。评价肝脏受损的不同程度的其它方法可能均可，但每一患者均应进行Child-Pugh分类。
同样，基于上述数据，一般应进行一项包括对照受试者和中度Child-Pugh分类患者的研究。
该指南的主要目的在于，基于药物在肝功正常患者中的行为，不管药物及其活性代谢物的PK和/或PD在肝功受损的患者中是否改变，帮助申请人确定剂量调整的程度。因此，对照组应来自目标患者人群（肝功能正常），而不是年轻的健康志愿者。对照组应尽可能地与患者在年龄、体重和性别方面相似。根据不同的药物，推荐考虑其它可能明显影响所研究药物PK的因素（如饮食、吸烟、酒精摄入量、合并用药、种族）。如果所研究的患者应用了合并用药，在数据分析时应仔细评估它们对PK或PD的影响。对于那些被酶代谢的药物，已知具有遗传多态性（如CYP450, 2D6, 或2C19），申请人在分析研究结果时应考虑入选受试者的代谢状态。此外，在入组前进行标准临床测试，要求申请人使用适当的标记物评价肝血流和/或固有清除率。
纳入研究的病人数应足以提供评价数据，对照组和中度肝受损组受试者至少为8名。
2．给药方案
一项研究肝功能损害对药物处置影响的试验设计取决于具体情况，如一项单剂量或多剂量评价原型药物和活性代谢产物PK的试验。在一项多剂量研究中，应在稳态进行PK评价。对于以前有证据显示单剂量数据可以正确预测多剂量时的原型和活性代谢产物PK时，可能进行一项单剂量试验即可。此时应为药物和活性代谢物在所研究患者的预期浓度均显示线性和非时间依赖性的PK。当药物或活性代谢物均显示非线性或时间依赖性的PK时最好进行多剂量试验。虽然拟定的临床剂量通常被推荐作为用于研究的合适剂量，但如果对于患者存在由于血药浓度增加而致的药物毒性担忧，可能对肝受损患者应降低剂量。如果一个药物预期有一种以上的给药途径，应使用可以提供有关肝受损对药物清除影响的最多信息的途径。
3．样本收集和分析
为确定药物及其活性代谢产物的终末消除半衰期，应有适当的采集血标本的时间间隔。对于那些肝代谢率高（> 0.7）的药物以及那些与血浆蛋白结合的药物（未结合部分< 10％），管理当局推荐至少在谷浓度和峰浓度测定未结合药物。以血浆/血清/血液中游离的和总药物浓度的形式表示清除率和容积参数。考虑到原型药物及其活性代谢物的分析，统计方法应具有足够的灵敏度和特异性。对于具有立体化学性质的药物，药物代谢中的立体选择性和对映体的蛋白结合率也应有所考虑。
三、群体PK研究方法
在2和3期群体PK研究可用于评价改变了的肝功能（作为一个协变量）对PK 的影响，如果：（1）这些患者未被排除在2和3期试验外；（2）收集了足够的有关患者的PK信息以确定他们的性质。如果使用一种群体PK 的方法，应在2和3期研究的患者中评价脑病、腹水、血清胆红素、血清白蛋白和凝血酶原时间（Child-Pugh评分的组成部分）或肝功能相似的测定组。一项群体PK研究应包括下列特征：
肝损害影响的前期分析
适当评价肝脏疾病的严重程度
足够数量的患者和足以代表肝功范围的研究，所检测的差异足以证明需要进行剂量调整
适当时测定未结合药物浓度
测定原型药和活性代谢产物
如果申请人计划使用该结果支持肝功能受损患者不需进行剂量调整的结论，这些特征是重要的。
四、数据分析
数据分析的主要目的在于评价肝功能损害对药物及其活性代谢产物PK的影响以及，如果可能，确定肝功能特定测量或肝功能组（例如Child-Pugh）与相应PK测定或参数如AUC的关系。基于这一信息，可以产生肝功能受损患者的推荐剂量。
1．参数评估
应分析血药浓度数据（和尿药浓度数据，如果已收集）以评价方法或描述药物及其活性代谢产物的PK（如AUC、Cmax、表观清除率CL/F、肾和非肾清除率（CLR 和CLNR），表观分布容积(Vdz 或 Vdss)，终末半衰期(t1/2)）。以未结合药物浓度（如相对于未结合药物浓度的表观清除率）的方式表示相关性、测定或参数(Clu/F=Dose/AUCu, 下方“u” 表示未结合药物)）。可使用非房室和/或房室模型方法进行参数评估。
2．肝功能测定与PK之间的相关性
与肾损伤对药物处置的相关测定方法相反，过去的经验显示很难形成一种测定方法或预期改变药物PK的肝功能测定组。但是，应使用线性和非线性模型寻找肝功能异常（如肝血流、血清白蛋白浓度、凝血酶原时间或总体损伤评分如Child-Pugh）和选择的药代参数（如总体清除率、口服清除率、表观分布容积、非结合清除率或剂量标准化的未结合药时曲线下面积）之间的相关性。
3．确定推荐剂量
肝功能不全研究的主要目的在于确定推荐剂量，使患者和医师对于肝脏疾病患者可以适当地改变剂量和给药间隔，并注意其后谨慎地逐渐增加剂量、在这一易受伤害的群体中注意观察很重要。如可以，指出肝功能受损不改变药物的PK 也很重要。为此，应首选可信区间方法，因为它好于显著性检验。在确定推荐剂量时一般的方法即可，基于以下考虑：
如果肝功能受损对药物PK的影响显著（如AUC增加2倍或更多），在说明书中应推荐进行剂量调整。在肝功能受损患者中应注意前药（即，药物大部分的活性源自肝脏产生的代谢产物），可能应增加剂量或缩短剂量间隔。
下列情况之一通常支持肝功能受损对药物PK无影响的结论: (1) 基于所研究药物可利用的信息（如，剂量和/或浓度－反应研究），或 (2) 缺乏其它的信息以确定一个不同的等效间隔，对于AUC 和 Cmax使用80-125％的标准90％置信区间。FDA 认为通常入组较小病例数的肝功能受损患者很难使PK参数保持在80-125％之间。如果临床上支持推荐剂量适用人群较广，仍可能推断不需要进行剂量调整。

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