在我国2型糖尿病患者中开展心血管终点事件临床研究的风险控制指导意见

1. 前言
1.1 背景
2007年5月，《新英格兰医学杂志》发表了题为“罗格列酮对心肌梗死及心血管死亡的影响”的文章^[1]，自此，罗格列酮心血管安全性问题引起国内外医学界的广泛关注。同时，对于治疗2型糖尿病的新药研发中是否需要评价其对心血管预后的影响成为了学术界、制药企业和监管机构共同研究和讨论的焦点。
随着对罗格列酮增加心血管风险的认识不断清晰，治疗糖尿病新药的心血管风险评价已成为此类药物安全性评价的重要内容。2008年12月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了“糖尿病领域指南：治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则”^[2]。2010年1月20日，欧洲药品管理局发表了“治疗糖尿病药物的临床研究指南”草案^[3]。2011年4月27日，加拿大卫生部发布了“关于治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价的暂行办法的通告”^[4]。
1.2 目的
目前全球正在2型糖尿病患者中开展多个以心血管事件为研究终点的大规模、长期临床研究，我国也将有选择的参与此类研究。为切实保障我国参与此类研究的受试者的安全和利益，保证研究质量，药品审评中心（CDE）基于我国开展大规模、长期临床研究的现状及风险控制体系，结合目前我们对开展此类研究的认识，于2010年11月在中心网站发表了题为“2型糖尿病新药心血管风险评价临床研究需重点关注的问题”的电子刊物^[5]，初步表明了我们对此类临床研究风险控制的关注。此后，我们又与国内资深的内分泌和心血管专业临床专家进行了深入讨论、并广泛征求了拟开展此类研究的申办者意见，在电子刊物基础上，进一步细化形成本指导意见。此文件旨在阐述并提出在严格遵循并实施药物临床研究质量管理规范(GCP)的基础上，在我国2型糖尿病患者中开展心血管终点事件临床研究的风险控制考虑，为今后开展此类研究提供指导性建议。
2. 开展相关研究的风险认识和风险控制的考虑
2.1 研究人群、样本量及研究时间
此类研究的目的是评价用于2型糖尿病患者的新药在心血管方面的风险，研究终点通常为主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Event, MACE），包括心血管死亡、心肌梗死和卒中等复合终点。由于此类研究以发生的心血管事件作为驱动，需要获取足够的终点事件以进行有意义的风险评估，通常选择具有较高心血管事件风险的2型糖尿病患者，临床研究样本量需根据事件的发生率进行统计学计算确定。因此，此类研究属在高风险人群中开展的大规模、长期临床研究，申办者及研究者需重点关注和权衡受试者的风险与效益，切实保障受试者的利益。
2.2 研究设计
此类研究应该以结局是获益或者至少是“无害”为出发点进行设计并提出相应统计假设，需要前瞻性地制定合理的程序，以减少受试者的脱落对心血管事件收集及评价的影响，尽可能使缺失数据最少化。
为确保受试者的利益，应遵循国内最新的心血管疾病治疗指南，对所有的受试者进行规范的心血管标准治疗，同时保证良好的血糖控制。
在此类研究中，受试者为具有高危心血管事件风险的2型糖尿病患者，在长期试验过程中，往往合并多种疾病，需要接受各种治疗。对心血管疾病、糖尿病以及多种疾病的干预治疗均可能对研究药物的终点事件评价产生影响，从而影响研究药物的获益/风险评估。对糖尿病治疗新药的心血管风险评价，应建立在患者已经得到标准治疗的基础上进行，即根据患者的病情和各项危险因素，采取根据现今指南所推荐的各项有证据的措施，包括血糖的控制。这样既能保证受试者的最大获益并能保证试验的安全性。在此基础上，进行以安慰剂为对照的糖尿病药物的心血管风险评价是符合伦理要求的。
2.3 临床研究质量控制和管理
对于大规模、长期的临床研究，需建立完善的数据管理系统，对发生的事件进行及时有效的记录和统计，确保研究结果的客观可靠。同时需及时了解患者病情、密切监测和记录安全性信息，建立系统和完善的不良事件收集和报告系统，出现紧急事件能够使患者得到及时和正确的处理。
2.4 风险控制计划
鉴于不同国家医疗实践存在差异，申办者应结合我国医疗状况和医疗体制，参考国内最新的心血管疾病治疗指南，制定规范、具体的心血管疾病治疗方案、发生紧急事件的抢救措施及明确的终止试验指标等。选择合适的随访频率加强对受试者的随访，及时了解患者病情，对发生的事件进行及时登记、确认，并提供及时的处理措施。同时，需根据研究药物及此类受试人群已知的相关风险信息，制定详尽、全方位的风险控制计划及实施方案，严格控制受试者的风险。申办者应及时关注全球研究进展及相关的安全性信息，并向研究者及监管部门通报发生的任何未预期的有重要意义的不良事件。
在知情同意书中需明确告知受试者参加此类研究可能存在的风险，尤其是心血管事件的风险等相关信息。应注明对参加研究的受试者的保险以及赔偿等特定问题的需求，并作为强调信息的一部分，以保护受试者的权益并减少将来可能引起的医疗纠纷。
2.5 临床研究机构
为严格控制风险，保证研究质量，本研究须在3级甲等医院的内分泌专业和心血管专业的临床研究机构中开展。应选择在管理和控制大型临床研究方面具有丰富经验的核心研究者和临床研究机构分别作为牵头人员和牵头单位。每个研究机构需组成研究指导小组，成员应该包括心血管和内分泌专业的专家，以便为其他研究者提供与心血管疾病和糖尿病治疗相关的建议，严格控制受试者的风险。
对参加试验的研究人员要进行系统的培训，包括对研究方案、研究实施细则以及受试者的风险管理等，研究中心之间应开展统一培训。
2.6 独立的数据与安全监查委员会（Data and Safety Monitoring Board, DSMB）
此类以临床安全性事件为主要研究终点的大规模、长期临床研究，需成立独立的DSMB。DSMB的主要职责是通过定期评估正在进行的临床研究的数据，包括对方案执行情况和受试者的安全性信息等进行评估，监察现行试验的安全性、正确性及科学价值，对继续进行或者提前终止试验提出建议，从而进一步保护受试者的安全。
DSMB应由心血管、内分泌专业和统计学等相关领域的资深专家组成，由一个独立的统计小组负责进行数据分析。必须建立明确的DSMB工作机制，包括DSMB的主要作用和职责、成员组成、工作程序和计划等，并及时提供相关报告。
3. 小结
在中国开展2型糖尿病新药对心血管终点事件影响的临床研究是十分重要的，此类研究是糖尿病新药安全性评价、积累中国人安全性数据的重要方法。申办者和研究者要充分认识和分析开展此类试验的风险，制定详尽的风险控制计划及实施方案，严格控制受试者参与此类试验的风险，保证研究质量和研究结果的科学可靠。本指导意见仅代表当前CDE的认识和观点，希望有助于申办者和研究者在保障中国受试者利益的同时，能够有效地解决相关的科学问题。

参考文献
[1]. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007 Jun 14; 356(24):2457-71.
[2]. FDA. Guidance for Industry. Diabetes Mellitus ? Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. 2008-12-17.
https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/4546f3b3c0e0b46fde65eee073045400.pdf.
[3]. EMEA. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in The Treatment of Diabetes Mellitus [Draft]. 2010-1-20.
https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/824621ce484e702198be0e6f541bbc3c.pdf.
[4]. Health Canada. Notice Regarding Interim Approach for Evaluating Cardiovascular Risk for New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes Mellitus. 2011-4-27.
https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/f390975ade18f45e3d40ba9c87037488.php
[5]. 国家食品药品监督管理局药品审评中心.2型糖尿病新药心血管风险评价临床研究需重点关注的问题.2010-11-23.http://www.cde.org.cn

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