关于起草《生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则》的一些考虑

审评五部生物制品室常卫红

摘要：本文对《生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则》起草工作中考虑的若干重点问题进行了阐述

近年来，我国生物药物研发工作已取得长足的进步，但是在质量控制体系方面还有许多薄弱环节，尤其体现在质控标准的方法验证工作上。大部分研制单位在建立标准时，不进行或很少进行方法学的研究和验证工作。对于理化分析项目，基本上都是套用国家规程中已收载品种的检定方法和判定标准；对于生物活性测定项目，即使无标准方法，也大多是参照文献上报道的方法，简单地重复一下，只要能完成实验过程，得到实验结果，便根据很有限的实验数据确定一个标准，对其合理性和科学性往往难以判断。
而不经验证的检定方法用于产品质控会存在很大的问题。比如，对于活性测定而言，如果不经方法验证，不了解测定方法的精密度，则对于批间产品检定结果的差异便难以分析，不知是由于方法的变异引起的，还是批间产品的质量差异引起的，对于其拟定标准的合理性更无从判断。
以往由于各方面条件的限制，研发单位对于质控方法验证工作不够重视，从审评角度讲，对于检定方法的验证工作也并未加以强调。然而现阶段，非已有国家标准的品种在申报的生物制品中的比例不断增加，已有的质控方法不一定适用于每一种生物药物，在新生物制品研究过程中必须研究摸索出适合申报品种的检定方法，并对拟定的方法进行验证；而且从严格意义上讲，对于已有国家标准的质控方法也应进行适当的验证，以证明在实际的使用条件下该方法也是适用的。因此综合考虑，随着国内生物技术研究水平的提高以及生物药物研发工作的进一步开展，质控分析方法的验证工作已日益凸现其重要性和必要性。
由于以往国内大部分生物制品研制单位很少进行方法学验证工作，法规中也一直缺少相关的具体要求，所以国内这方面的研究基础较薄弱，本技术审评一般原则的起草也相当于是一项补缺的工作。考虑到目前的实际状况，对于这样一项起步工作而言，有关的技术要求可能不宜一下子提得过多和过高，所以本原则只求关注那些重点和难点问题，以解决或初步解决目前质控中存在的主要问题为目的，并力求具有实用性和可操作性。
生物制品质控中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法（bioassay）。其中，理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照《化学药品质控方法验证的指导原则》进行，当然在进行具体验证时，还需要结合生物制品的特点考虑。就我国目前生物制品质控的实际状况而言，新引入的理化分析方法并不太多，对于常规理化分析方法，可能尚不需要对所有的项目均进行全面验证。对于有些项目需进行一些必要的测试（如HPLC的系统适应性测试），对于有些项目（如成品主药含量测定）仍需要进行较全面的验证。本技术审评一般原则拟不对这部分内容进行详细论述。生物制品主要在生物学测定验证工作方面具有一定特殊性，所以为突出重点、避免重复，本技术审评一般原则仅对生物学测定方法的验证工作进行了讨论。尤其是在生物活性测定方面，由于此类方法是最具有生物制品特色、最重要、完成难度最大和目前存在问题最多的检定项目，所以本文将生物活性测定的验证工作作为重点进行阐述。
起草人查阅了国外有关技术要求。ICH和FDA的技术要求的原则是适用于所有分析方法的，但其具体内容并不都适用于生物学测定方法。WHO的相关文件主要是针对生物学测定方法的，但缺少具体的方法和内容，其验证原则与化学药基本一致，仅强调了生物学测定方法的变异较大，应有较宽松的可接受标准。其它文献有的是针对生物学测定方法某一方面问题的论述，有的是综述性的文章。
本技术审评一般原则参考了国内外相关文献，在此基础上，根据生物学测定方法自身的特点、目前国内生物制品质控分析方法中存在的主要问题以及国内研究水平的实际等，阐述了有关方法验证中的主要关注点，对于每一个验证参数，提出了一般性的建议和要求。

本原则包括了对相关研究工作和申报资料的建议和一般性要求，拟作为技术审评中的一般性原则。由于生物制品具有复杂性和多样性的特点，本原则不求面面俱到，可能有许多具体问题会出现，而本原则未包括在内，对于此类问题，研制单位可参照本原则的精神和一般要求，采取具体问题具体分析的方法，确定适宜该品种的质控分析方法的验证方案。由于我们认识水平的限制，本原则仍有一定的局限性，有关要求必将随着我国生物制品研发水平的提高和我们审评经验的积累而不断提高和更趋完善。希望本文能促进生物制品研发者与审评者在相关技术问题上的交流和沟通。

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