EMEA对于治疗哮喘医药产品临床研究中有关有效性方面的考虑

审评三部罗柱李娅杰赵德恒

摘要：哮喘的发病率近年来呈增加的趋势，目前许多医疗产品被注册或正在研发用以治疗哮喘，由于哮喘治疗的复杂性，其临床研究也面临许多复杂问题。在此将欧盟《关于治疗哮喘医药产品临床研究指南》中关于有效性方面进行摘译，以期为广大药品研发机构及临床研究机构进行相关研究时提供有益的借鉴。

1、特殊关注的问题
慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘的病因学不同，但可在同一病人合并存在。在纳入试验病例时需区别COPD和哮喘，同时应将那些合并有COPD且为主要情况的病例应从哮喘临床试验中排除。
试验人群中可能含有符合纳入标准的吸烟病例，应记录其吸烟史并将其作为分析指标来评价吸烟对试验结果的影响。
2、合理定位研发产品
目前将哮喘的治疗药物分为控制用药和缓解用药两大类。控制用药需长期服用，包括对症药物和抗炎药物。缓解用药如短效支气管扩张剂。
申请人需明确研发的新产品与当前治疗的关系，该产品是用于主要治疗还是协同治疗，是作为缓解症状用药还是控制疾病用药。
3、病例的选择
在考虑临床试验的病例入选标准时，应先用现有指南对哮喘诊断作一定义。这通常以临床症状和症状的可逆性为基础。诊断须以入组前某一预先规定时间内的肺功能参数为基础。吸入短效β受体激动剂后FEV1的可逆性通常应大于15％。在控制药物治疗的患者中这一数值很难达到，在此种情况下，可以用一个合理的数值来替代。在随机入组前患者的哮喘须保持临床稳定一定的时间，以使能达到试验设计的基线，且患者没有并发感染。哮喘稳定性的标准应在研究方案中描述。
若受试产品的作用机制涉及患者的特异免疫状态，应对其作描述，例如某抗炎药物作用于免疫系统而起作用，在基线时嗜酸性细胞和IgE的水平就应当予以描述。
在评价治疗的风险与获利时，哮喘的风险取决于其严重程度。原则上希望某一产品用不同的临床试验来分别验证其对不同分级的哮喘的治疗作用：间歇状态、轻度持续、中度持续、重度持续。产品的申报适应症只能包括其经过验证且能达到有利的风险/获利比率的哮喘分级。
临床方法学的标准化非常重要。应当在呼吸功能测试、吸入装置的使用、顺应性和日志卡的填写等方面充分的培训受试者。
老人和儿童需要有更多的考虑，在下文中讨论。
4、研究设计
4.1药效学研究
初期的人体试验应提供初步的安全性数据和治疗性试验的拟定给药剂量。应研究药物的作用机制并和其他相关药物作对比分析。
应进行初期和后续的药效学研究（可理解为Ⅰ期和Ⅱ期临床试验），且应当双盲和安慰剂对照。这些试验可包括病人和健康志愿者，值得注意的是哮喘严重程度影响吸入药物在肺部的沉积，进而影响药物的疗效，从而使吸入制剂的疗效从来自于非哮喘受试者数据的分析受到限制。
4.2药动学研究
应当描述产品的药动学特征、吸收、生物利用度、消除特点。吸入药物应说明其全身吸收的程度及体内过程。
4.3量效关系
在随机、双盲、安慰剂对照研究中，应描述剂量相关的效应及不良反应。使用一个或多个剂量的阳性对照药是有用的，因为安慰剂或阳性对照药的使用使评价的分析更灵敏。这些研究应说明量效曲线的关键部分，并确定最低有效剂量。试验设计取决于受试药物的药理特点。对于β受体激动剂而言，可用FEV1或呼气峰流速/最大呼气流量（PEF）作为药效学终点指标来研究其累积的剂量效应。对于抗炎药而言，几组固定剂量的平行研究是必须的。此外也可能需要其他一些检测，如检测支气管反应或某些针对药物作用机制的药效学检测。
4.4主要疗效研究
疗效研究的设计取决于产品是作为缓解用药还是控制用药。
4.4.1缓解用药
缓解药物的临床试验应当是平行、双盲、随机、对照设计。疗效可能会在为期4周的短期试验中体现，但需要更长期的试验来验证疗效是否能维持且没有药物耐受。
4.4.2控制用药
吸入糖皮质激素是绝大多数患者控制用药的首选药物，因此这类药通常是对照药的选择。用于慢性治疗的药物需经过至少6个月的随机、双盲、平行对照试验的验证。
5、对照药与伴随治疗
5.1对照药
5.1.1缓解用药
对照药的选择取决于哮喘的严重程度。对于间歇状态的患者，首选的是三个治疗组的研究，受试药物同安慰剂和短效β受体激动剂对照。对于程度分级更高的患者，应进行阳性对照试验，短效β受体激动剂是首选的对照药。在此情况下，缓解用药应当在足够的基础治疗的前提下使用。
5.1.2控制用药
除较轻的间歇状态哮喘患者目前不推荐使用控制治疗外，吸入糖皮质激素被认为是控制哮喘的治疗选择。对于拟用于一线控制治疗的药物，应进行阳性对照试验，在试验中应分级验证对不同程度的哮喘的疗效，并将受试药同吸入糖皮质激素进行比较。糖皮质激素应根据哮喘的严重程度使用足够的剂量和足够的时间。
对于轻度持续哮喘的患者，推荐使用包括安慰剂在内的三个治疗组研究。尽管研究的治疗周期至少需要6个月，但安慰剂组观察时间较短是可以接受的。对于病情更重的患者，受试药物应与足够剂量的吸入糖皮质激素进行比较。如果受试药物不拟替代吸入糖皮质激素，需作附加设计以安慰剂作对照观察受试药物的疗效。另外，还应考虑第三个治疗组使用标准升级阳性药物为对照药。
5.2伴随治疗
必须要确保患者的现有治疗方案符合其哮喘分级。尽管伴随的抢救治疗不能被忽视，但伴随治疗方案应尽可能简化，以避免可能对结果的评价产生影响。
所有伴随治疗的运用，包括支气管扩张剂、口服糖皮质激素、吸入糖皮质激素、抗生素、粘痰溶解剂、抗氧化剂等等，均要详细记录。各治疗组间伴随治疗的不平衡可能会影响到结果，事先应有适宜的分析方法来解决这一可能。这一分析方法须满足出现偏差的限度，且能评价由随机化治疗引起的治疗效应。
6、推荐的主要及次要终点指标
6.1肺功能
FEV1和PEF都反映了气道阻塞程度，被当作平喘药物疗效的肺功能指标。
不管用何种方法检测气道阻塞程度，都应评价该方法的可重复性和敏感性。试验末次用药后肺功能检测的时间选择应规范化并作记录。一日间气道阻塞性变化对肺功能结果的影响应考虑在内。若使用家用检测设备，可重复性是至关重要的，可考虑使用电子日志记录来证实检测的时间。
其他肺功能检测，如肺活量和低肺容积的最大呼气流量，可被用作哮喘试验的补充终点指标。其他的肺功能检测可用于II期试验中。
6.2临床指标
公认的临床指标包括症状积分和缓解药物的使用情况。
在较严重的哮喘治疗中，可用恶化率来评价控制用药治疗的疗效。恶化率没有通用的定义，但最有效的参数是症状积分、使用抢救药物的情况和气道阻塞的客观加剧。病情恶化和其程度应事先在方案中定义，同样还要定义有临床意义的恶化次数变化程度。严重的恶化包括：需要使用口服糖皮质激素、哮喘所致的非计划性就诊、哮喘所致的急诊就诊、连续2天PEF下降超过30％、因哮喘导致的住院治疗。哮喘控制是一个结合了上述临床终点指标的概念，这一概念可为长期临床终点指标提供有用的评价。其他临床相关的合理替代定义也是可行的。
6.3主要终点指标的选择
最合适的主要终点指标的选择取决于药物是被作为缓解药物亦或是控制药物使用，还取决于哮喘严重程度分级。
6.3.1缓解用药
对于一个用于缓解用药的新短效支气管扩张剂而言，其药效学已经有早期试验所证实，重点应在于气道阻塞的检测。
6.3.2控制用药
对于一个用于轻度持续状态哮喘治疗的控制药物而言，应同时重点关注肺功能和症状相关的临床指标。同时设定肺功能和症状指标两个终点指标的一个好处就是不需要针对显著性分级作多样性调整。
对中度或重度持续状态哮喘而言，症状相关的指标尤其重要。这些指标包括病情恶化的频率和哮喘控制的评价。
6.4次要终点指标的选择
当上述的终点指标不被作为首要指标使用时，可选择其为次要终点指标。另外许多其他的次要指标可提供有用的信息，这些指标可衡量病情的不同方面，应当通过已有资料来说明其有效性。例如慢性哮喘，其指标包括症状积分、使用抢救药物的情况、夜间症状、运动耐力、病情恶化率和生活质量。

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