从药品质控模式的变迁看药学技术评价的重点

审评四部黄晓龙

在近几十年来，药品的质量控制模式先后经历了“检验控制质量”、“生产控制质量”和“设计控制质量”等几种质控模式。这些质控模式的发展变化是药品质量控制的内在规律所决定的，反映了人们认识规律、充分利用规律的唯物辩证法过程。与此相对应，在药品的研发基础之上发展起来的药品技术评价也面临着重大的变革机遇。
我国现行的药品注册申报资料中的药学部分主要是基于“检验控制质量”这样一种模式来进行要求的。其特点是：非常重视与终产品的质量标准制定有关的各种信息的要求，而对更为基础与起决定性作用的生产工艺方面的信息则重视不够。具体表现在：申办人在研发过程中不重视对药品生产工艺，尤其是中试以上规模工艺的研究，工艺进行大生产的可行性差，难以保证工艺的重现性，从而很难保证终产品质量的稳定，也很难保证大生产的药品质量与研发初期一致；在申报资料中则表现为工艺研究资料非常简单、仅有实验室规模的生产工艺、无严格的生产控制参数、各参数的确定也未经过严格的验证；以此为基础所进行的药学技术评价也就很难对与药品质量息息相关的生产工艺的科学性与可行性进行准确评价。其后果是：申报生产时的工艺还很不成熟，须在报批后进行一系列的工艺优化与放大研究，致使实际生产的工艺与经过审评批准的工艺大相径庭，更为严重的是，很可能导致以原申报工艺为基础研究制订的分析方法与质量标准难以控制实际生产的药品的质量，使得现行药学技术评价的唯一成果——质量标准成为无源之水、无本之木，不能保证以实际工艺生产上市的药品是安全有效、质量可控的。由此可见，这种药品研发与评价的思路是非常有害的，给人民的用药安全带来了极大的隐患，需要下决心进行纠正。
如果我们在药品的研发与评价中以“生产控制质量”为基础，适当引入“设计控制质量”的部分理念，就能较好的解决现行的药学研究与评价中存在的问题。具体措施如下：申办人在药品的设计阶段，就要进行全面的思考，综合确定目标药品（合适的盐、晶型、给药途径与剂型等）。然后在研发阶段，通过对工艺进行充分的筛选、优化、放大与验证，确定合理可行的生产工艺（包括原料药）。最后，在批准上市后，生产厂应根据“生产控制质量”模式的要求，按照申报批准的工艺进行生产与检验，从而切实保证所生产的药品质量的可控。准备申报资料时，应该根据药品研究的规律与所处的阶段，如实撰写详尽的生产工艺资料。申报生产的品种至少应在申报生产前就在实际生产线或与实际生产线具备相同的设备、流程、操作条件下进行中试放大研究，在此规模上工艺稳定可控后，才能申报生产，以尽量避免先申报再改工艺的弊病，保证申报工艺与实际生产工艺的一致性。在进行药学的技术评价时，应高度重视对生产工艺的科学性与可行性的评价，以保证申报的工艺翔实、可行，为终产品质量的控制提供坚实的基础,也为后续的生产与监管提供详尽、准确的源文件。在药品的现场考核与上市后的生产监管中，药品监管部门应着重关注申办人提供的生产工艺资料是否真实反映了实际生产过程、申报企业是否具备相应的生产能力、实际的生产工艺是否与申报的工艺一致。
总之，随着药品质控模式的变迁，药学技术评价的重点也必然会发生相应的改变。评价的重点不能再局限于对质量标准的评价，而应扩大到与质量密切相关的生产工艺的评价。对生产工艺的科学性与大生产的可行性进行全面的评价，以切实保证按照申报工艺生产出来的药品质量是稳定可控的。

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