定量吸入气雾剂的处方设计

审评三部  魏农农

本文参考美国FDA、欧盟关于吸入制剂相关指导原则，并结合国内气雾剂的研发和生产的具体情况，对定量吸入气雾剂的处方设计方面提出观点和看法。
关键词：定量吸入气雾剂   处方设计  

一、 定量吸入气雾剂的概念
  气雾剂系指将含药溶液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，患者主动吸入，发挥局部或全身治疗作用。气雾剂按照处方组成可分为：溶液型气雾剂和混悬型气雾剂。
二、 气雾剂的基本组成
  气雾剂的基本组成包括耐压容器、定量阀门系统和喷射装置（计量阀杆，喷嘴，气体膨胀室）。耐压容器的材料一般分为铝质和玻璃。由于铝质容器具有轻便、耐压、廉价、惰性，现在气雾剂的耐压容器一般选用铝质罐。但在某些情况下对于某些溶液性气雾剂，玻璃瓶也具有独特的特点。定量阀门系统对气雾剂的质量、疗效具有重要作用。定量阀门系统直接与给药剂量的准确性、产品质量的稳定性等密切相关。在气雾剂的研发过程中均有重要的地位。
三、 气雾剂的处方组成
  根据处方中药物与辅料的组成，气雾剂大致可分为四种：1、药物、抛射剂组成的系统，该处方中仅含药物和抛射剂。药物可以是溶解或混悬在抛射剂中；2、药物、助溶剂、抛射剂组成的系统，该系统中加入少量的极性或挥发性的助溶剂以改善药物的溶解或混悬状态。常用的助溶剂有：无水乙醇、丙二醇以及具有挥发性的饱和烃。处方中助溶剂的加入量需要在处方筛选以及优化过程中确定。3、药物、表面活性剂以及抛射剂组成的系统，在处方中加入表面活性剂主要是使药物更好的混悬在溶剂中，同时具有润滑作用而改善阀门系统的工作性能。常用的表面活性剂有吐温80、司盘85、油酸以及磷脂酰胆碱等。4、药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂共同组成的系统，这类处方组成使用最多，加入助溶剂有助于增加表面活性剂的溶解性，从而提高处方的物理稳定性。气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性。
四、 气雾剂处方研究
  气雾剂处方研究包括对原料药和辅料的考察、处方的设计和优化等研究工作。处方研究与气雾剂的质量研究、稳定性乃至安全性和有效性密切相关。处方研究是制剂质量研究的基础。在气雾剂的处方研究中主要考虑以下问题：
（一）原料药的理化性质
  无论是溶液性气雾剂还是混悬型气雾剂，主药的理化性质对制剂质量及制剂生产产生影响。在气雾剂的处方研究中首先应对原料药的理化性质有清晰的了解和认识。影响气雾剂的理化性质主要有pH值、pKa值、密度、粒度分布、粉末的表面特征、粉末形状、多晶型、晶型、无定型态、光学异构体、水分、溶解度、溶剂化/或水合状态、比旋度以及原料药在制剂生产过程中可能受生产环境的影响等因素。对于混悬型气雾剂，可能因为药物在粉碎或储存条件下发生的转晶而影响疗效。
  此外，主药的质量标准如残留溶剂、杂质限度、纯度以及微生物限度等也应予以充分的考察。关于原料药的质量研究、杂质检查以及残留溶剂的检查详见有关指导原则。
（二）辅料的种类和用量
1、抛射剂
  抛射剂作为气雾剂中药物的驱动力，在处方中占有重要作用。常用的抛射剂有氯氟烷烃类（CFC 氟里昂）和氢氟烷烃类（HAF）两类。CFC有三种：CFC11、CFC12、CFC114。CFC的特点是沸点低，常温下的蒸气压略高于大气压，性质稳定、不易燃烧、无嗅无味，无毒性，不溶于水，是最早使用的抛射剂。在处方中常见一种或几种抛射剂联合使用，已达到理想的抛射动力和稳定性。
  由于CFC对臭氧层的破坏和对环境的影响，1997年的蒙特利尔公约要求各国在2003年禁止使用此类抛射剂和致冷剂。因而对环境无破坏作用的氢氟烷烃逐步开始使用，目前国内外常用的氢氟烷烃类抛射剂有四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）。HFA不含氯，不破坏大气臭氧层，目前与有舒喘宁和两个类固醇药的HFA气雾剂在欧洲上市。HFA的理化性质基本与CFC一致，其目前正逐步取代CFC作为气雾剂的抛射剂使用。
2、气雾剂中的其它辅料
  气雾剂中的其它辅料包括助溶剂、表面活性剂以及润滑剂。在处方研究时，应对这些辅料在吸入给药途径下辅料的安全性有充分的认识。对于以下情况应该提供必要的安全性试验数据以说明此种条件下辅料的安全性：1）辅料的用量过大超过同类产品中辅料的用量；2）没有在吸入制剂时用过的辅料，即改变给药途径的辅料；3）全新的辅料用于吸入制剂。对于药典收载的可用于吸入制剂的辅料，如助溶剂无水乙醇应该严格控制水分；表面活性剂卵磷脂应该严格控制磷脂中磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇以及降解产物甘油三酸脂、胆固醇、鞘磷脂、溶血性磷脂的含量；油酸应该对性状、纯度以及未知的脂肪酸的含量进行控制。
  除考虑辅料的质量标准外，辅料的种类和用量也影响药品的质量。如处方中加入过量的Tween80或Span85可能会使整个体系的粘度增加，在药物喷射过程中可能由于粘度的变化而使每喷主药含量不均匀、喷出药物的粒度变大、药物在容器中的残留量增加等。这些将直接导致药物的给药剂量的不准确，影响药物的疗效。
3、剂量的设计
  由于气雾剂在使用和储存条件下，可能存在以下现象：1）一部分药液由于抛射剂的压力降低而残留在容器中；2）药物吸附在容器壁和阀门系统，造成一部分药物无法随抛射剂喷出，特别是对于混悬型气雾剂这种现象较易产生；3）喷射出的药液附着在喷嘴，没有完全被患者吸入。4）由于阀门系统的密封性不好，导致抛射剂在储存条件下的泄漏，使部分药物残留在容器中而无法使用。对于可能产生的上述情况，在处方筛选和研究时应该充分考虑到处方的投药剂量。在了解上述因素可能导致的剂量上的损失的基础上，在处方筛选中应适量多加入一定量的药物。
4、药物的微粉化
  对于混悬型气雾剂，首先要进行药物的微粉化处理。常用的微粉化工艺有研磨法（球磨机、能流磨）和喷雾干燥法。对于具有多晶型的药物，在使用研磨法进行微粉化处理时，药物晶型的变化值得关注。在利用喷雾干燥法进行微粉化处理时，需要注意药物在溶剂中晶型和溶剂化物的产生，同时对于此过程可能产生的水分或其他有机溶剂也需要在处方筛选时严加控制。此外，微粉化后的粉末的粒度分布、流动性、堆密度、表面电荷、粉末表面的形态等粉体学特性也应该有必要的认识。
5、药物或雾滴的粒度
  从支气管、细支气管以及肺部的解剖和生理结构分析，为使药物有效的分布或沉积在上述治疗部位，要求药物或含药雾滴的粒度在5um左右。过大（大于10um）或过小（小于1um）的粒度均不能使药物沉积在治疗部位，而降低疗效。所以吸入制剂对于药物或含药雾滴的粒度一般要求在5um左右。对于混悬型气雾剂，在处方筛选过程中，不但要求将药物粉碎在5um左右，控制微粉化药物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布数据，而且还应该重点考察样品中药物喷出后的粒度分布（有效部位沉积率），应该使药物喷出后的药物粒度分布在5um附近。粉末粒度的测定可以采用激光粒度散射仪、显微镜法等方法。药物喷出后的粒度分布可以参考中国药典2005版的方法或国外药典收载的方法测定。
6、水分
  水分对气雾剂的质量具有较大的影响，处方中的水分含量较高直接导致抛射剂的压力降低，药物在容器中的残留量增加。产品中水分的来源主要有：1）原料和辅料中带进；2）生产环境引入；3）容器和生产用具带入。所以在处方筛选过程中，应保证原料药的水分保持一定，对添加的所有辅料的水分也应该严格控制。如果处方中加入无水乙醇作为助溶剂，则应该严格控制无水乙醇的含水量。对于易吸湿的原料药，应考虑到生产环境以及生产用具、容器中水分的带进。
7、药物的絮凝
  此项主要是在混悬型气雾剂的处方筛选过程中予以关注。作为混悬液，药物和分散溶媒存在密度差，必然会在一定时间内产生沉降。如果这种沉降现象不能在震摇条件下分散均匀，并势必严重影响药品的使用。所以在混悬型气雾剂如何防止药物的絮凝，这是需要在处方筛选过程密切关注的问题。为了有效降低药物的絮凝，制剂上常用的方法有：减小药物粒度，使微粉化的药物颗粒充分混悬在溶媒中；加入表面活性剂，使颗粒润湿，降低颗粒表面与溶媒的表面张力；增加溶媒的粘度，加入适量的辅料以增加溶媒的粘度，可以有效降低颗粒之间的聚积和沉降。但粘度的增加反过来对药物的抛射、每次给药的剂量以及药物的颗粒均有显著影响；加入反絮凝剂，可以有效防止药物颗粒沉积后的结块，使沉降的颗粒易于分散。但在吸入给药途径下，反絮凝剂的加入是否会引发潜在的安全隐患，需要在处方筛选中提供充足的实验依据或文献依据。
8、抛射剂配比
  为了适应气雾剂的临床分散度的要求，单一抛射剂往往不能满足要求，如抛射剂本身蒸气压低于大气压时便不能单独使用，这是应根据不同抛射剂蒸气压的不同混合使用，在处方筛选时，应了解所选用抛射剂的蒸气压，如果两种抛射剂混合使用，则应该按照每种抛射剂的蒸气压以及所占的摩尔分数，计算混合后的蒸气压。通过调节抛射剂的比例已达到符合临床需要的蒸气压。常用的混合抛射剂组成以及在不同比例条件下的蒸气压见下表：
混合抛射剂 不同比例 蒸气压（kpa） 密度（g/ml）
12/11 35：65 186.3 1.435
12/11 50：50 257.8 1.412
12/11 30：70 161.8 1.444
12/11 60：40 303.9 1.396
12/114 70：30 386.2 1.368
12/114 25：75 209.8 1.434
12/114 10：90 139.2 1.455
12/114 20：80 187.2 1.441
12/114 40：60 274.5 1.412
12/114 45：55 295.1 1.405
12/114 55：45 333.3 1.390

  通过对上述各影响因素和条件的考察，结合气雾剂基本性能评价，选择两个以上的基本考察项目，对考察合格的处方的样品进行必要的影响因素试验。根据对关键项目的考察结果，筛选出相对满意的处方。得到的处方尚需要通过加速试验和长期留样试验研究对处方进行全面的评价。由于气雾剂的临床治疗效果不仅仅与制剂本身有关，也与不同年龄、不同性别以及不同的病理条件密切相关，所以，气雾剂的处方也可以根据临床试验结果做出适当的调整。通过体外的质量控制以及临床疗效确定最佳的处方组成。
   上述观点仅代表个人观点，希望对气雾剂的研发有一定的借鉴意义，同时也非常愿意与国内同行就此问题进行交流和讨论。

参考文献
1. EMEA Note for Guidance on Requirements for Pharmaceutical Documentation for Pressurized Metered Dose Inhalation Products, Mar. 2002
2、FDA Guidance for Industry Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, And Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, July 2002
3、中国药典2005年版二部
4、欧洲药典第五版