对我国创新性抗菌药物临床试验的思考

                                       赵 明 赵德恒 赵亚男

一、引   言
    自1907年Gelmo首先报道、1935年Domagk第一个将合成磺胺类药物百浪多息（prontosil）应用于临床以来,抗菌药物的研发在整个药物研发中占有重要地位。自2000年以来，有十多种创新抗菌药物上市，并且有多种药物正处于研发之中，但也同样面临着研发周期缓慢、投入巨大、风险高等问题。McMahon于1976年发表的统计结果表明，初筛有效率一般为二百至五百分之一，其中，仅十分之一的药物被推荐进行临床研究，而完成临床审评，能获准上市者又仅为后者的百分之五。总的来说，最后能正式批准的新药，一般从几万个化合物中筛出一个。在美国，开发一个有临床应用价值的新药需要消耗数亿美元。有人统计，1981年世界新药研发费用的投入为52亿美元，平均每个上市新药的投入为1亿美元，到1996年世界药品研发费用投入达到385亿美元，平均每个上市新药的投入为11.25亿美元。据美国药品研究与生产协会2001年统计，美国制药公司新药研发费用的投入为306亿美元，比2000年增长了18%，是1990年投资的3倍。有报道说，美国生物制药公司研究开发费用占销售收入的比例已超过20%，个别公司高达40%。从欧美发达国家来看，研发型制药公司通常将其年收入的20%再次投入研发过程；而从一系列新化合物开始到上市一个新药，其机会成本约8亿美元。此外，Drug Discovery Today 杂志2006年8月登载的国际商业咨询公司Bain and Co.的分析表明，创新药物的平均研发周期长达10－12年，费用已高达17－18亿美元，且研发费用升高的主要原因很大程度上缘于临床试验的高失败率。抗菌药物的研发也不例外，近期报道的3个喹诺酮类抗生素开发用了14～15年时间，其他抗生素分别用10～15年时间开发上市，时间不等。2000年前后的文献表明临床的高失败率多是由于较差的药物动力学性质、存在着安全性、有效性以及市场问题，其大致比例分别占27％、24％、25％和24％。在我国药物处于由仿制向创新转移的发展阶段，特别是药品管理当局自身的管理尚不足以正确引导研发，相关技术指导原则等法规配套要求尚未形成体系的现实情况下，而抗菌药物又是我国创新药物研发的热点（尤其是注射剂）之一，而在我国GCP、GMP、GLP的不断发展、《药品注册管理办法》的贯彻执行、国家对药品研发和制造监管的深入、社会保障政策、创新药物研发薄弱以及临床试验存在的问题的现实情况下，如何降低临床试验的失败率，减少投入，降低风险，已经成为值得关注的关键问题。笔者在负责起草《抗菌药物临床试验技术指导原则》（2006年版）的过程中，结合我国多个2000年以来获准进行临床试验1.1类创新药抗菌物临床试验的评价实践，认为虽然抗菌物临床试验整体水平目前仍在国内处于较领先地位，但仍然面临着严峻的考验，对存在的问题进行探讨，对研发与评价进行交流。
二、面临的挑战
（一）亟待建立创新药物临床试验理念
    自上世纪70年代末期我国陆续开展药物临床试验以来，随着对于药物研发过程的熟悉，对研发规律的理解和实践，特别是实施《GCP》及国际交流的广泛进行，进入本世纪以来，药物临床试验水平有了整体发展，初步做到了药物临床治疗与临床试验的本质区分，但是，这种发展目前尚不平衡，且临床试验尚未实现由临床验证向探索性临床试验突破，验证式、作业式的临床试验理念仍然体现于多个1.1类创新抗菌药物的临床试验中。笔者认为，建立创新药物临床试验理念，应特别注意以下几个问题。
    首先是临床试验的目的性和价值。临床试验要以药物研发的立题为出发点，通过系统的试验来从临床角度体现立题的合理性，证明临床的应用价值，并以说明书的形式来体现研究结果，正确指导临床治疗，最终发挥应有的社会作用。因此，目标的设定、方案的制订和实施、结果的分析与评价等等均应以此为中心进行。
    其次是临床试验的渐进性和和不断完善。对于创新药物而言，其化学结构、作用靶点、使用对象、使用方法等均未知，虽然可以借鉴共性规律，但对于创新的个体而言，这些都需要通过探索来确定，通过循证来解决。因而，临床试验应为针对立题目的而进行的全方位的探索性试验，并应结合随时产生的具体问题不断进行调整，而这些又恰恰是不可预测的，必须在研究过程中不断完善，不能寄希望于某项研究或某次调整而实现整个目的，相反却是一系列相互补充相互完善的系统性试验，各个项目的目的和解决的问题可能不尽相同，其设计也需要根据具体的情况不断进行调整，各项试验常会交叉进行。早期试验的规模较小，侧重于探索病种、用药剂量和用法，为后期大规模、目的性明确的临床试验提供依据。后期试验侧重于按照早期试验探索出的病种、给药剂量和用法，确证对拟定适应症的有效性和安全性。在这些环节中，临床试验要遵循科学、个案处理原则，体现对病种和剂量等的探索，回答安全性和有效性的相关问题，并在把握药物特性、剂型、疾病状态及人群差异，并在试验设计、药物选择、伦理考虑、指标设定、时间点确定、结果关联分析等各个方面体现抗菌药物特点。
    再者，不断增强风险意识，尽可能降低风险。创新药物临床试验的风险性极高，试验项目错综复杂，而研究手段又比较单一，特别是国内目前的现状，所面临的风险可能比先进国家进行同品种临床试验要面临的风险更高。因而，重视研发的普遍规律、注重经验积累的同时，尚需真正与时俱进，及时并充分借鉴国际领先的技术要求和结果，从研发的本质需要出发，不过多依靠法规的原则性要求。
    还有不断增强自我评价意识。作为研究者，最了解药物的实际情况，在实事基础上所做出的科学评价对于药物利弊分析、开发导向、应用的定位等等均具有最打的话语权。一个好的研究者必须同时是一个优秀的评价者。只研究不评价，只罗列数据不进行分析判断，只报告不考虑社会价值等现象层出不穷，并正丧失发现有价值创新药物的良机。
（二） 亟待建立药物临床试验的整体思路
    创新药物临床试验是一项复杂的系统工程，在起始之初，建立整体的试验思路，确定试验策略，区分不同阶段的任务和研究目的，循序渐进，不断推进，直至实现试验目的。这种整体思路要求必须深入了解实验的全过程。我们所熟悉的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验的划分尚不足于独立体现，其主要缺陷在于：1）各期研究之间会出现明显的时间空隙，无形之间延长了整个药物研发的时间；2）在I，II期研究中尚未对药物获得充分了解的情况下，便进入III期临床阶段，而一旦失败，便会造成巨大的损失。而应结合研究目的，以动态变化来体现。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH ）E8的下图（Figure 1，摘自ICH E8）以图解的方式进行了更直观的阐述。其核心是阶段划分并不影响研究目的，同一目的的研究可以贯穿于整个过程。
Figure 1、Correlation between Development Phases and Types of Study

    此外，出于降低风险的根本目的，诸多企业目前正在探索新的临床试验方式。如目前惠氏公司正在将研发过程转变为认知(Learn)/确证(Confirm)模式，在认知阶段强调通过合理的临床研究方案设计充分全面的研究药物的潜在价值和风险，发现药物每一个可能的治疗领域，找到药物存在的任何安全性问题，以便为确证研究阶段提供最有价值的药物，同时也能够尽量在药物研发的早期停止有安全性问题的药物将损失降低到最小程度。这具有一定的代表性。
（三） 亟待建立药物临床试验的沟通机制
    创新抗菌药物的临床试验服务于药品注册，但最终必须服务于临床治疗需要。创新抗菌药物遵循抗菌药物研发的一般规律，抗菌药物的临床试验要体现抗菌药物自身的特点，要探索其杀灭或抑制细菌生长的能力，要确认其对疾病的治疗作用，因此，既要反映药物对细菌的抗菌作用及效果，也要反映机体对药物的代谢动力学作用，以及药物对机体感染的疗效和不良影响。要实现这个目的，申请人、研究者和药品管理当局之间的沟通对于其临床试验尤为重要。截至2005年底，ICH的其Q、S、E三个方面已经有54个技术要求得以实施，这种巨大成功便是充分沟通的结果。我国是发展中国国家，随着改革开放的不断进行，WTO规则的实施，我国药物研发战略的转变，跨国集团创新药物研发中心在我国的建立，药品监督管理缺乏有力的技术支撑仍然会长期存在。在这种环境下，特别是新版《药品注册管理办法》即将付诸实施，而申请人普遍尚不能准确其内涵的情况下，临床试验乃至整个研发过程都将面临如何沟通的问题。这种沟通是申请人与研究者之间，研究者之间(包括国外同行，后同),研究者与管理当局之间，以及申请人、研究者和管理当局的交流与理解。这种沟通不是事后的报告，而是整个实验策略的建立、具体试验方案的制订与实施步骤的确定、结果的分析与评价、结论的判断等各个方面的多种形式的往返多次的不断沟通，直至问题的最终解决。星期三的咨询制度、会议咨询机制、特殊审评程序、电话、邮件、函件等都是目前常用的方式，选择哪种方式效果最好，值得共同探讨，但有一点需要明确，那就是早期介入可以充分体现沟通的价值，对研发带来益处。沟通要围绕着关键点来进行，要有充分依据的观点。如假设检验、试验设计的重点、早期结果分析、剂量的确定、对照的选择、风险的把握等等。此外，这种沟通需要注重的是效率。效率与途径紧密关联，途径选择对于效率具有重要意义，申请人在沟通之前需要结合申请注册品种的特点和相关管理规定，抉择相应的途径。
（四） 亟待建立具体的技术要求
    我国抗菌药物临床试验目前执行的是二十年前的技术要求，这已远不能适应临床试验的发展，更不要谈技术指导作用。我们在试验的整体考虑、设计的统计要求、试验项目的确立、各项方案的制订、临床药理学的要求、剂量与病种的探索和确证、有效性和安全性指标的建立、评价标准的确定、结果分析、说明书的撰写等各个方面都需要更新，需要体现创新药物临床试验的本质，需要与国际接轨并不断发展。多个药物的临床试验中所体现的问题有力地证明了这种需求。
   《抗菌药物临床试验技术指导原则》（第三稿）为药品注册申请人和临床试验研究者在规划临床试验，设计、实施和监督临床试验方案，收集和分析试验数据提供必要的技术指导，降低研发风险，使安全有效的抗菌药物更好更早地服务于临床治疗。本指导原则阐明了抗菌药物临床试验前提和基本要求，主要用于全身用药的创新性抗菌药物的临床试验，对于解决创新抗菌药物临床试验所面临的一系列问题提供了有力的指导。与早期的指导原则比较，其主要变化如下：1）强调要遵循药物临床试验的一般规律，并要体现抗菌药物的特点，强化了微生物实验要求。2）强调了早期的探索研究、风险意识和自我评价意识。3）对试验人群的选择、安全性有效性的观察提出了具体要求。同时建立了疗效和安全性的评价标准。4)删除了一些缺乏依据的要求，如细菌培养阳性率等。5）与国际一般要求和其他指导原则相接轨。6）具有一定的前瞻性，并充分考虑了国情，具有可操作性。7)基本上体现了做什么、为什么和怎么做的原则要求。8)对适应症的确定和说明书的撰写提出了具体要求。
（五） 亟待建立高水平的临床试验队伍
    自上世纪70年代末期始，为适应医药事业的发展，我国逐步建立了系统的药物临床试验机构，目前已经有诸多的基地和专业获得临床试验资质，但是无论是规模，还是研究的质量，仍不能满足发展的需要，如队伍建设的不平衡性，工作机制、服务水平等尚需不断加强，GCP的规范实施尚存在巨大的差距等；2007年的现场核查，虽然临床试验并非否决项，但暴露的问题仍相当严重。由此提示我们，基地不能仅埋头于完成试验，而应尽快以国际创新理念来规范试验，提出制订试验规则的具体建议，促进事业的发展。
三、结束语
    提高创新抗菌药物临床试验的成功率，降低开发风险，更好地服务于社会，是申请人、研究者和药品管理当局共同的责任。以上为个人的一些思考，希望能够为我国抗菌药物临床试验的不断规范化有所帮助。不当之处，请多指正。