对内源性物质药物生物等效性试验的一些考虑

审评四部审评七室陈俊春康彩练

评价生物等效性(Bioequivalence，BE) 源于美国FDA 规定的专利过期药物的申请要求，由于仿制药与专利药有相同的活性成分，因而有别于创新药物的申请。对于这类药，不需要作临床试验，只需做体内生物利用度或(和) 生物等效性试验。即在相同的试验条件下，给予相同剂量的两种药学等效制剂，判断它们的药代动力学过程是否有差异。其试验设计与分析基于这样一个假设：若两药的生物利用度相同，它们的治疗效果也应是相同的，即治疗等效性。BE 评价是药代动力学的一项重要应用，目的是保证临床替代用药的安全性和有效性，是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。
BE通过测量药代动力学参数(如血药浓度时间曲线下面积AUC、峰浓度Cmax和达峰时间Tmax )，若两药参数经统计分析达到等效判定的标准，则认为两药生物等效。
然而对于内源性物质药物（即体内已有和该药物一样的物质）生物等效性试验，如何将药源性与内源性及其它来源（如饮食中的）区分开是试验成败的关键。加上机体的自身稳定机制，使内源性物质通常稳定在一个相对狭窄的范围（或有一定的周期性波动），所以直接测定生物基质中该物质的浓度不能有效地反映内源性物质药物的吸收情况。以上问题决定了内源性物质药物的生物等效性试验设计不同于其它药物而是有其特殊性。
和其它药物（非内源性物质药物）相比，内源性物质药物生物等效性试验设计既有品种特殊性，同时也具有一定的设计共性。放射性同位素标记药物在技术上为内源性物质药物的测定提供了一条途径，但由于存在伦理等诸多问题而无法推广。我国的技术指导原则目前对此并未作出具体建议，而FDA已有两篇相关的指导原则发布，分别涉及钾和甲状腺素这两种内源性物质药物制剂。
FDA于2000年发布的关于甲状腺素制剂的指导原则中，针对体内该物质浓度低，半衰期长的特点，对单次给药剂量和清洗期给出了相应建议；数据处理则基于甲状腺素在试验期间内源性浓度的不可预测性，未进行基线校正（减去基础值）；然而雅培实验室建议FDA对数据处理进行基线校正，认为结果更具有说服力，同时提供了相应证据，并最终获得了FDA的认同。
在FDA2005年发布的关于钾制剂的指导原则中，由于钾不仅是内源性物质，而且食物中所含的钾也会干扰试验结果的正确评价。因此除了一些生物等效性试验的常规要求外，特别强调了特定时期（试验前和周期间）对尿钾水平的监测以稳定基线水平；并对试验期间食物中钾、钠等摄入和饮水做了定量要求，以便最大程度地减少非药物因素的影响；数据处理则要求进行基线校正（个体化并且是周期特异的，即每个周期的数值减去周期前的基线水平值）。
因此，我们在审评同样是内源性物质药物时，从中可以有所借鉴。以辅酶Q 10为例：辅酶Q10 存在以人为主的许多动植物线粒体的内膜中，作为心血管等疾病的辅助治疗得到广泛应用；辅酶Q10不仅是内源性物质，而且食物中所含的辅酶Q10也会干扰试验结果的正确评价。故申办方在对试验进行设计时，除了一些生物等效性试验的常规要求外，同时应特别关注以下方面：特定时期（试验前和两周期间）对辅酶Q 10血浆浓度水平的监测以稳定基线水平；试验期间食物中辅酶Q 10的摄入量的确定或/和控制（包括不同周期中同一个体进食量和用餐时间的恒定），以便最大程度地减少非药物因素的影响；数据处理也要求进行基线校正，而且是个体化及周期特异的。在报送试验结果时，应详述相关控制措施及相应数据，不应简单一笔带过：如统一给予标准餐等表述。由于如何将药源性与内源性及其它来源（如饮食中的）的目标物质区分开是试验成败的关键，故如果试验中忽视了关键点的设计并作出生物等效的结论，则其结论的可靠性值得商榷。
总而言之，在进行内源性物质药物生物等效性评价时，应尽可能最大程度地减少非药物因素的影响，如：对该物质浓度的监测并稳定其基线水平（体内或体外），数据处理要求进行基线校正，而且是个体化及周期特异的。诚然，由于体内内源性物质药物的特殊性，如存在基线水平的周期性波动或/和反馈调节等影响，对于这类物质生物等效性的评价具有一定挑战性，需要大家共同探讨以期不断完善。
参考文献
1. Food and Drug Administration (2001). Guidance for Industry: Levothyroxine Sodium Tablets - In Vivo Pharmacokinetic and Bioavailability Studies and In Vitro Dissolution Testing
2. Steven B. J. (2003). The FDA’s decision for the evaluation of levothyroxine sodium tablet bioequivalence Study design
3. Food and Drug Administration (2005). Guidance for Industry: Potassium Chloride Modified-Release Tablets and Capsules: In Vivo Bioequivalence and In Vitro Dissolution Testing

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